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1.2.1 HPV分型检测 标本采集前24 h内禁止阴道内用药或性生活，患者取截石位，充分消毒宫颈外口和外阴，将宫颈表面分泌物擦拭干净，随后用细胞刷在宫颈外口上方10～12 mm处旋转1周，将细胞刷在采集管中洗脱，提取HPV-DNA，聚合酶链式反应（PCR）扩增基因，按HPV核酸分型检测试剂盒（上海透景生命科技股份有限公司，生产批号：20171132）说明书进行核酸分子快速杂交，检测HPV6、11、16、18、31、33、35、39、42、43、44、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73、82、83等23种亚型。
1.2.2 微量元素检测 入组后24 h内采集患者空腹静脉血5 mL，血清分装后，-20℃保存，按微量元素鉴定标准测定，标准品由国家标准物质检测中心提供，检测仪器为电感耦合等离子体原子发射光谱仪（Integra XL）。
1.3 统计学方法
采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验;计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。多因素相关性分析采用Logistic回归分析，相关性分析采用Spearman分析法。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者HPV感染分型情况
研究组516例（86.00%）患者为HPV阳性，对照组162例（45.00%）患者为HPV阳性，两组HPV阳性率比较差异有统计学意义（χ2 = 182.311，P < 0.05）。研究组患者HPV类型为HPV18、16、31、33、52、58、59和HPV6，对照组患者HPV类型为HPV33、52、58、66、68和HPV6、11、43。研究组高危型HPV阳性共452例（87.60%），对照组高危型HPV阳性共68例（41.98%），两组HPV感染分型比较，差异有统计学意义（χ2 = 235.446，P < 0.05）。见表1。Spearman相关性分析发现，宫颈细胞学异常与HPV感染及高危型HPV感染均呈正相关（r = 0.403、0.468，P < 0.05）。
2.2 两组患者感染情况
研究组单一感染阳性率高于对照组，多重感染阳率低于对照组，差异有统计学意义（χ2 = 135.776，P < 0.05）。见表2。
2.3 两组患者血清微量元素比较情况
研究组血清镉元素、镍元素、砷元素、铜元素水平高于对照组，血清锌元素和硒元素水平低于对照组，差异均有高度统计学意义（P < 0.01）。见表3。
2.4 Logistic回归分析结果
Logistic回归分析发现铜元素≥28.73 μmol/L是宫颈细胞学异常的独立危险因素，而锌元素≥71.96 μmol/L和硒元素≥36.47 μg/L對机体起到保护作用（P < 0.01）。见表4。
3 讨论
本研究对960例宫颈疾病患者HPV感染分型进行观察，结果发现共有678例患者检出HPV，阳性率为70.63%。同时发现，研究组HPV阳性率高于对照组，提示宫颈细胞学异常与HPV感染有关;研究组HPV亚型以高危型为主，对照组以低危型为主;统计学分析也证实，研究组高危型HPV阳性率高于对照组。Spearman相关性分析发现，宫颈细胞学异常分别与HPV感染及高危型HPV感染呈正相关性，提示HPV感染及高危型HPV感染与患者发生宫颈细胞学异常密切相关[8]。
HPV亚型高达100余种，且各亚型间基本无交叉保护抗体，二重或多重感染在临床上极为常见[9-10]。研究发现，研究组单一感染阳性率高于对照组，多重感染阳性率低于对照组。与Wentzensen等[11]研究结果一致，宫颈病变患者多以高危HPV亚型单一感染为主。研究组单一感染主要为高危HPV亚型，占比高达85.13%，提示单纯高危型HPV感染导致宫颈细胞学异常的风险更高。也有研究认为高危型HPV和低危型HPV对宫颈致病的潜伏时间不同可能是导致多重感染与单一感染分布差异的重要原因[12]。
微量元素有助于维持机体各器官的正常运转。微量元素处于健康浓度时，经相应的酶消除体内自由基;平衡状态打破后，常导致正常细胞损伤及病毒感染[13]。锌元素缺乏可引起外阴部、肛门及口眼等部位发生丘疹、发红、湿疹;铁元素缺乏可引起缺铁性贫血。目前关于微量元素变化对宫颈细胞学异常的影响机制尚无定论。可以明确的是，微量元素对核酸和细胞的结构稳定性、机体免疫力均有重要影响[14-15]。微量元素可能通过影响HPV感染、机体免疫反应等过程影响宫颈细胞学异常的发生、发展。徐又先等[16]研究发现，年轻女性宫颈癌致病因素中，硒和锌等微量元素水平低时效应微弱，一旦与高危型HPV感染或其他强致癌因素结合时，将出现明显增效作用。有研究发现，维吾尔族女性高危型HPV感染率低于汉族女性，而宫颈癌发病率和病死率均显著高于汉族妇女，推测与维吾尔族女性体内微量元素水平异常有关[17]。
本研究发现，铜≥28.73 μmol/L是宫颈细胞学异常的独立危险因素，而锌≥71.96 μmol/L和硒≥36.47 μg/L对机体起到保护作用。铜是金属酶的必要元素，介导神经、内分泌、呼吸等多个生理过程，对促进多种酶合成并维持其活性有着重要作用。目前已知卵巢癌、肝癌、胃肠道癌及乳腺癌等多种恶性肿瘤中铜元素均表现为异常增高，且随病情恶性程度的增高而增高[18]。铜元素对DNA的G-C碱基对有直接破坏和致突变作用，也可产生自由基导致部分肿瘤抑制基因失活或消失，因此其水平异常增高可能导致宫颈细胞学异常的发生[19]。硒元素是自由基捕获剂，有助于抑制致癌物引起的染色体断裂。此外，硒元素对肿瘤细胞的增殖过程也有一定抑制作用[20]。HPV感染率会随着血清硒元素含量的升高呈现下降趋势，两者间存在剂量反应关系[21]。锌元素是基因表达的关键元素，其含量降低可导致p53基因等促肿瘤生物信号过表达，影响DNA的完整性，进而促发肿瘤[22]。同时，锌元素对T细胞辅助因子合成过程具有抑制作用也可导致机体免疫监视功能紊乱，无法逆转癌变生物信号，导致肿瘤发生[23]。而锌元素和硒元素血清水平增高时，以上癌变过程均可得到有效控制，提示锌元素和硒元素血清水平增高是宫颈细胞学异常保护因素的主要原因。陶华等[24]的研究发现对高危型HPV感染患者的全身血细胞和微量元素的变化检测同时进行早期干预，可能是临床上预防宫颈癌行之有效的方法。
综上所述，宫颈疾病患者宫颈细胞学异常与HPV感染分型、血清锌、硒和铜元素水平异常密切相关，但宫颈细胞学异常与以上因素间的因果关系有待进一步研究。
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（收稿日期：2019-04-11 本文编辑：任 念）
