【摘要】 糖尿病肾病（DN）是糖尿病（DM）常见的慢性微血管病变表现，严重威胁患者健康，也是糖尿病患者死亡的重要原因之一。目前，临床上评估肾功能水平主要依靠肾功能检查。随着现代医学技术的发展，彩色多普勒超声在诊断早期DN中的应用得到广泛认可。特别是超声微泡造影剂在糖尿病肾病中的研究和应用，为诊断早期糖尿病肾病开辟了新的领域，本文就相关研究进展综述如下。
【关键词】 超声造影； 糖尿病肾病； 彩色多普勒超声
中图分类号 R445.1 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2015）25-0161-03
【Abstract】 Diabetic nephropathy（DN） is a common chronic micro-vascular disease in diabetes mellitus（DM）.It is a serious threat to patients’ healthy，and it is also one of the important reasons for patients’ death with diabetes.At present，the clinical diagnoses mainly rely on renal function tests.With the development of modern medical technology，color Doppler ultrasound has been widely recognized in the diagnosis of early DN application.Ultrasound micro-bubble contrast agent opened up a new field for the diagnosis of early diabetic nephropathy，especially for the research and application of diabetic nephropathy.In this paper，the related research progress were reviewed as follows.
【Key words】 Contrast-enhanced ultrasound； Diabetic nephropathy； Color Doppler ultrasound
First-author’s address：Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300100，China
doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2015.25.079
随着人们生活水平的提高，寿命的延长，饮食及生活习惯的改变，糖尿病的发病率已呈逐年上升的趋势[1]。糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）作为糖尿病最严重的并发症之一，因其早期表现隐匿、难于诊断，晚期表现为大量蛋白尿、水肿、肾功能严重损害等，俨然已成为糖尿病患者的主要死亡原因[2]。目前，糖尿病肾病的发病机制不明，有研究表明，引起糖尿病肾病的因素很多，可能与遗传，环境、血糖和血脂代谢紊乱等有关[3]。因此，早期对DN的诊断尤为重要，而目前一些常规化验和实验室检查远远不能满足其对早期DN的诊断，后期确诊时，患者的肾功能往往已经呈严重损害程度，甚至导致肾功能衰竭，只能通过肾脏替代治疗维持生命，失去了宝贵的治疗时机。所以，早期发现糖尿病患者的肾脏血流、形态改变，及早发现肾功能的异常，对糖尿病患者的预后将起到决定性的作用。彩色多普勒超声具有操作简单、实时、无创、价格低廉等优点[4]，能准确显示肾血流灌注情况。近年来，新型超声微泡造影剂的发展与应用，为早期糖尿病肾病的诊断提供了新的方法、开辟了新的领域，本文就相关研究进展综述如下。
1 超声造影剂的研究进展
近年来，随着医学影像技术的迅速发展，特别是超声造影在临床实践中的广泛应用，带来了临床诊断技术的发展变化。超声微泡造影剂具有无毒副作用、不影响生理平衡的优势[5]。与常用的CT、PET-CT、MR相比，超声造影具有操作简单、实时、无创、价格低廉等优点，而且有较好的空间和时间分辨率。首先创建超声造影时间-强度曲线（time-intensity curve，TIC），然后用相关软件选择并自动提取图像感兴趣区域（regions of interesting，ROIs）的回声强度的时间变化区域的数据，从而提供了准确、丰富的定量数据信息[6]。
Gramiak等[7]最早将超声造影应用于心脏的显像。但当超声微泡造影剂进入临床试验阶段，并开始正式应用于临床时，已到了上世纪90年代初期。其中第一代超声造影剂Levovist（Shering，Germany）[8]，在心脏和肝脏等器官的超声造影中取得了一定的增强效果。进入新世纪以来，更稳定的微泡超声造影剂的出现，特别是超声微泡造影剂生产新技术，大大提高了超声造影效果，使超声造影能逐渐应用于临床实践。其中第二代超声微泡造影剂为血池造影剂[9]，其微泡直径在2～ 6 µm，类似红细胞的直径，渗透不到血管外和组织间隙中，其优点在于可以实时观察血流灌注的动态过程。研究表明，蛋白质、脂质或聚合物可以成为微泡壳，在微泡存在空气或其他气体[10]。目前新型超声造影剂声诺维（Sono Vue）是国内临床上广为使用的超声造影剂，其外壳为磷脂，因其与人体具生物兼容性，从而增加了微泡在人体中的稳定性[11]。内部六氟化硫气体，是一种高分子、低溶解度、无毒的惰性气体。随着分子影像技术的发展，如今纳米级超声造影剂进入了大家的视野，包括纳米脂质体造影剂、纳米氟碳乳液及新的纳米微泡造影剂[12]。超声辐照联合纳米靶向微泡造影剂将有望实现肝脏肿瘤的靶向治疗，为肿瘤的靶向治疗提供新方法。
2 超声造影在肾脏疾病中的研究进展
肾脏的血流极为丰富，很多疾病均与肾血流灌注密切相关。超声造影作为评价微循环血流灌注的先进技术，能实时反映出肾脏血流灌注变化情况。近年来，超声造影在肾脏疾病方面，尤其是肾脏肿瘤性疾病、器官移植、缺血性疾病的诊断和鉴别诊断的准确率较前有了大幅度的提高[13-15]。超声造影在肾脏微循环灌注和肾肿瘤的鉴别诊断中发挥了重要作用，其显像的病理学基础是，肿瘤新生血管造成肿瘤血流灌注量明显增加，可弥补彩色多普勒超声对肿瘤内微小血管显示的不足，充分显示肿瘤新生血管网。同时，有研究表明超声造影对肾脏假性肿瘤（如生理性肾柱肥大等）也有一定程度的鉴别诊断作用[16]。超声造影用于改善肾动脉狭窄时，亦可清晰显示主肾动脉[17]。
3 彩色多普勒超声在早期诊断DN中的应用
DN的病因主要是各种因素对肾小球毛细血管的损伤，通过其血流灌注的变化，从而影响肾小球滤过功能。DN的病理改变最初为肾脏肥大、肾小球血流量增加，随后肾小球系膜细胞增殖、系膜细胞外基质增加、肾小球基底膜增厚，最后发展成肾小球硬化[18]。彩色多普勒超声能显示肾动脉的血流动力学变化，其效果优于其他成像检查，它可以实时、准确地显示肾血流灌注情况[19]。正常情况下，肾脏各级动脉血流多呈高速低阻型，当DN患者进入微量蛋白尿期时，肾微血管基底膜增厚，肾小球硬化，因此肾血管床阻力增加，致使舒张期血流较之收缩期相对减少，阻力指数（RI）增高。随着DN患者肾功能损害的进一步增加，大量的肾小球硬化坏死，肾血供减少，彩色多普勒显示血流速度降低，呈现高阻特性，低灌注。目前，临床上一般将肾动脉阻力指数（RI）>0.7作为诊断早期DN的参考指标[20]。
4 超声造影（CEUS）技术在早期诊断DN中的应用
DN是糖尿病的严重慢性并发症，临床起病隐匿，进展缓慢，主要表现为渐进性蛋白尿[21]。由于此类患者糖尿病病程较长，肾功能损害起病隐匿，早期的正确诊断往往很难。传统实验室检查多以尿蛋白、血肌酐、尿素氮、临床公式等推断出的肌酐清除率或GFR来判断肾功能受损的情况，但这样难以发现早期肾脏损害，无法满足临床早期诊断的需要[22]。肾穿刺活检虽然比较灵敏准确，但具有一定创伤性和风险，患者临床症状改善后往往不愿接受第二次肾活检。
研究表明，用彩色多普勒血流显像（color Doppler flow imaging，CDFI）研究DN肾脏阻力指数（ resistance index，RI）和搏动指数（pulse index，PI），RI和PI仅在临床有明显肾功能损害的DN患者有显著性增高[23]。CEUS定量分析技术为观察DN肾皮质的血流动力学改变揭开了新的一页，克服了彩色多普勒、能量多普勒等传统检查手段的局限性，为DN的早期影像学诊断开拓了实时定量分析的新方向。通过实时追踪、定量分析ROI内造影剂微泡回声的变化，采用实时谐波CEUS定量分析技术可生成TIC，并获得稳定的CEUS定量参数，因此，反映早期肾皮质DN的血流动力学变化[24]。TIC反映超声造影剂充盈—廓清的动态过程，可定量评估超声造影剂回声强度的变化。以往的研究表明，在一定的浓度范围内，信号强度与微泡超声造影微泡浓度呈正相关，与血流灌注直接相关[25]。峰值强度与ROI的平均血容量成正比，而造影剂的信号强度与微泡含量显著相关，因此DPI可粗略地反映组织血流量。有研究表明，肾皮质血流灌注变化的AUC增加，DPI下降可能在糖尿病肾病早期诊断的敏感指标[26-27]。
作为一项全新的成像手段，CEUS定量分析方法能够精确、敏感、直观、微创、简便地监测肾皮质血流灌注。CEUS定量曲线分析步骤简单，可重复性好。但目前该技术其尚处于研究阶段，还有待进一步进行大样本的临床研究，以满足临床应用需要。
5 展望
综上所述，超声造影凭借其操作简单、实时、无创、无电离辐射、无毒副作用等优点，为早期糖尿病肾病的筛查与诊断提供了一种新的方法。随着大量临床、影像资料的积累，笔者相信超声造影一定会为DN的分期诊断及治疗提供更大的应用价值。
参考文献
[1]刘秋云，陈明.超声评价糖尿病肾病的临床价值[J].生物医学工程学进展，2012，33（2）：101-103.
[2]吴凤霞，周盾，赵华，等.彩色多普勒超声测定肾动脉对早期糖尿病肾病的诊断[J].中国超声诊断杂志，2003，4（2）：118-120.
[3] Mattrey R F，Aguirre D A.Advances in contrast media research[J].Academic Radiology，2003，10（12）：1450-1460.
[4] Morawski A M，Lanza G A，Wickline S A.Targeted contrast agents for magnetic resonance imaging and ultrasound[J].Current Opinion in Biotechnology，2005，16（1）：1-4.
[5]李奇林，全学模.超声微泡造影剂的临床应用及研究进展[J].国外医学·临床放射学分册，2006，29（6）：419-421.
[6]戴晴，姜玉新.超声造影的临床应用[J].中国医学科学院学报，2008，30（1）：1-4.
[7] Gramiak R，Shah P M.Echocardiography of the aortic root[J].Invest Radiol，1968，3（5）：356-366.
[8] Jiang Y X，Dai Q，Liu J B，et al.Feasibility study of an ultrasound contrast agent（Levovist） in color Doppler imaging of liver neoplasms[J].CMSJ，1999，4（3）：167-169.
[9] Verbeek X A，Willigers J M，Prinzen F W，et al.High-resolution functional imaging with ultrasound contrast agents based on RF processing in an in vivo kidney experiment[J].Ultrasound Med Biol，2001，27（2）：223-233.
[10] Lanza G A，Wickline S A.Targeted ultrasonic contrast agents for molecular imaging and therapy[J].Current Problem in Cardiology，2003，28（12）：625-653.
[11] Hamilton A，Huang S L，Warnick D，et al.Left ventricular thrombus enhancement after intravenous injection of ehcogenic immunoliposomes： studies in a new experimental model[J].Circulation，2002，105（23）：2772-2778.
[12]胡洁，吴凤林.纳米级超声造影剂的研究现状与问题[J].中国介入影像与治疗学，2012，9（2）：139-142.
[13]王颖，江怡，赵云歆，等.超声造影在肾肿瘤诊断和鉴别诊断中的价值[J].上海医学影像，2009，18（4）：285-287.
[14]李光银.实时超声造影应用于诊断肾脏占位性病变的价值分析[J].现代实用医学，2014，26（10）：1215-1217.
[15]黄备建，李丛，范培丽，等.超声造影在肾细胞癌亚型鉴别诊断中的价值[J].中华医学超声杂志（电子版），2011，8（5）：999-1007.
[16]傅宁华，杨斌，沈德娟，等.超声造影对肾肿瘤的诊断价值[J].医学研究生学报，2008，21（9）：959-961.
[17]姚春晓，马晓华，傅宁华，等.三维超声造影评价肾肿瘤的应用研究[J].医学研究生学报，2010，23（3）：254-257.
[18]毕慧欣，谌南岚，袁新科，等.2型糖尿病合并非糖尿病肾病的临床及病理分析[J].中国中西医结合肾病杂志，2010，11（12）：1069-1071.
[19]任俊红，郭发金，王向阳，等.超声及超声造影与增强CT对小肾癌诊断的对照研究[J].山西医科大学学报，2010，41（6）：535-538.
[20]安勇，李建锋，吴芳，等.早期糖尿病肾病患者肾动脉血流阻力指数与血管内皮生长因子相关性分析[J].中华实用诊断与治疗杂志，2014，28（7）：669-671.
[21]李敏州，高彦彬，马鸣飞，等.糖尿病肾病发病机制研究进展[J].中国实验方剂学杂志，2012，18（22）：344-349.
[22]刘俊伏，赵勇军，李军伟，等.早期糖尿病肾病预防及治疗研究进展[J].医学研究与教育，2010，27（2）：83-85.
[23]彭国平，王江，张鹏.糖尿病肾病的彩色多普勒超声研究进展[J].湖北中医药大学学报，2013，15（4）：67-69.
[24]李建华，冯蕾，孙琰，等.超声造影评估慢性肾功能不全患者肾血流灌注的研究[J].中国医学影像学杂志，2012，20（7）：520-523.
[25]黄备建，李丛，范培丽，等.彩色多普勒血流成像与超声造影在肾占位性病变血流检测中的对比研究[J].上海医学影像，2012，21（4）：275-278.
[26]董怡，王文平，丁红，等.实时谐波超声造影技术定量评价正常人肾脏皮质灌注[J].中国医学计算机成像志杂，2008，14（2）：160-164.
[27]董怡，黄咏红，陈为民，等.超声造影定量评价糖尿病肾病早期肾功能损害的价值[J].中国医学影像技术，2011，27（6）：1260-1263.
（收稿日期：2015-05-08） （编辑：程旭然）
