乳腺癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤，也是女性癌症死亡最常见原因之一，其发病率已居女性恶性肿瘤的首位，并且有明显上升的趋势[1]。我国乳腺癌发病率也在逐年提高[2]。随着近年来对乳腺癌癌前病变与乳腺癌关系研究的深入，癌前病变越来越受到临床医师的重视，中医药也成为预防乳腺癌的一个重要方面。
1 乳腺癌癌前病变的概念
WHO规定，发展成癌肿可能性超过20%的病变为癌前病变[3]。传统认为，癌前病变是指形态学有一定程度的异形或增生活跃或分化异常，经随访观察有可能发展成癌的增生性病变。这些病变是肿瘤发展过程中的一个阶段，它们大多处于不稳定状态。在某些因素持续作用下可以发生恶变。但是致癌因素一旦解除，也有可能保持稳定或退变或逆转.恢复正常或较正常状态[4]。
关于乳腺癌癌前病变的概念早在1914年，Ewing[5]在他的著作《Precancerous Diseases and precancerous lesions，Especially in breast》中有这样的描述：“乳腺的某些病理状态会导致不同的但却是较高的乳腺癌发生率。”这可看作乳腺癌癌前病变的萌芽。Page等在上世纪末提出多阶段发生发展谱带式模式，即正常细胞-一般性增生（UDH）-不典型增生（ADH）-原位癌（DCIS）-浸润性癌。上述模式图中，正常细胞、UDH、ADH以及DCIS之间的箭头，应该都是双向的，可逆的，而不只是单向变化。不典型性增生是癌变过程中必经的一个阶段，这一阶段在某些因素持续作用下，可以由量变到质变，转化成为恶性肿瘤；但也可能是可逆与可恢复的。可见，癌前病变绝非全部必然转化为癌，而只是较多可能性发展为癌，是有条件的，有的可以长期停滞不变[6]。乳腺非典型增生是乳腺增生症的重要类型之一。阚秀[7]认为只有非典型增生才是确切的癌前病变。Kusama[8]指出非典型囊性导管是乳腺的癌前病变。沈镇宙等[9]认为小叶原位癌并不进展为浸润性乳腺癌，而是发生浸润性乳腺癌的高危因素之一，其发生浸润性乳腺癌的危险是正常人群的7～10倍。目前，多数意见认为非典型导管上皮增生、非典型小叶增生及乳腺导管乳头状瘤病为确切的乳腺癌癌前病变[10]。
目前认为，乳腺癌的第Ⅱ级预防是比较现实、可行的措施，而对乳腺癌癌前病变的干预是乳腺癌第Ⅱ级预防的代表之一。
2 乳腺癌癌前病变的癌变机制
近年来，人们对于乳腺癌癌前病变的癌变机制进行了大量的研究，尽管存在一定的争论，但大多数文献都认为乳腺癌癌前病变的癌变机制主要与肿瘤血管的生成[11]、癌基因的表达[12]、内分泌失调[13]、细胞凋亡[14]、微量元素的变化[15]和细胞超微结构改变有密切的关系[16]。
3 乳腺癌癌前病变的诊断
各类癌前病变均无典型的临床症状和体征。影像学方面也缺乏特征性表现，单靠临床难以作出癌前病变的诊断。不典型增生目前其最确切的诊断是病理组织学检查。Page[17]等认为乳腺非典型增生诊断标准最基本的一条是增生与原位癌相类似，但却不足以诊断为原位癌。具体表现为导管高度扩张，上皮层次增多，细胞为单一型或两型（存在少数肌上皮细胞），导管腔隙可为增生的细胞所充塞，细胞问有推挤及重叠现象，细胞大小形态可不同，染色质增加，偶可见核分裂象；仍保持着某种程度的极性排列。傅西林[18]等根据其组织结构及细胞的异型程度，将非典型增生、乳头状瘤病分为轻、中、重度。
诊断时的注意点：①应诊断癌前病变的不同类型。②诊为癌前病变时，应特别注意是否已有微小浸润癌存在，后者的预后及处理与癌前病变有很大的不同。③如经过全面的临床检查及影像学评估，甚至病理活检，均不能确定癌前病变时，可以严密随访、定期复查和重新超声评估，必要时再次针刺活检或大块切检。
4 乳腺癌癌前病变的治疗
4.1西医治疗
4.1.1手术治疗 目前乳腺癌癌前病变的主要治疗手段仍是手术，但没有一种手术方式能够适用于所有类型的癌前病变，甚至同一类型病变不同患者的手术方式也不相同，临床应根据不同情况灵活运用。
4.1.2药物治疗 ①抗雌激素治疗。代表药物：三苯氧胺。乳腺癌是一种内分泌相关性恶性肿瘤，雌激素在乳腺癌的发生、发展中起重要作用。大部分乳腺癌癌前病变在早期即过度表达雌激素受体（ER）。研究[19]已证实，三苯氧胺（TAM）作为抗雌激素类制剂能降低高危人群中的乳腺癌发生率。②芳香化酶抑制剂治疗。研究表明，芳香族抑制剂可以通过阻断芳香酶而阻止乳腺癌发生，可能比抗雌激素药物更有效，原因在于它可能具有双重的阻断作用，即在起始期和促进期均能阻断病变向乳癌发展的态势。③其他治疗：另外还有催乳素受体拮抗剂、环氧化酶抑制剂、HER-2拮抗剂、VEGF抑制剂、肿瘤细胞诱导分化剂等。
4.2中医药治疗 中医药治疗中医古代文献中无乳腺癌癌前病变记载，有关其认识散见于乳腺增生病即“乳癖”的描述中。如垄居中《外科活人定本》曰“此症生于正乳之上，乃厥阴、阳明经之所属……何谓之癖，硬而不痛，如顽核之类，过久则成毒”，首次指出本病有恶变倾向。余听鸿在《外证医案汇编》中提及本病“乳中癖核，乃肝脾二经气凝血滞而成”，并认识到“少阳行经之地，气血皆薄，加以情怀失畅，气血痹郁，故难治，日久恐成岩证”，精辟地阐明了乳癖岩变的病因病机发展过程。在治疗中指出“若治乳从一气字着笔，无论虚实新人，温凉攻补，各方之中，挟理气疏络之品，使其乳络疏通……壅者易通，郁者易达，结者易散，坚者易软。”其精辟独特的见解为后世医家所崇。
有学者认为非典型增生初期阶段以肝郁血瘀为主要矛盾[20]，此型占乳腺非典型增生总人数的65%。乳腺癌癌前病变是在肝气郁结、冲任失调的基础上，情志不遂，气机凝滞：“气为血之帅”，气滞则血液瘀滞脉中，搏结于乳络而成有形之肿块，伴有疼痛，位置固定不移，故临床辨证多为“血瘀证”，治疗以活血化瘀为基本原则。裴晓华等[21]认为“毒瘀内生”既是乳腺癌癌前病变的病理产物，又是乳腺癌发生的直接病因。因此，“毒瘀互结”证可以看作是乳腺癌癌前病变特有的阶段。现代研究认为，中医药干预乳腺癌癌前病变可以从多个靶点发挥综合效应，包括调节激素的分泌或激素受体的表达、抑制血管生成、诱导细胞凋亡、促进细胞分化、抑制细胞增殖等[22]。上海长征医院中医科魏品康教授，在多年中医药治疗肿瘤的经验总结及探索中提出“痰”是肿瘤的致病因素及病理产物，提出了“肿瘤-痰证”理论。用消痰法不仅抑制肿瘤增长，还能抑制肿瘤侵润、转移，可能与调节多种粘附分子的表达异常有关，如MMP-9、E-Cad、ICAM-1等。并通过大量临床工作发现通过“消痰解郁”的方法可以延长乳腺癌患者生存时间、预防复发、转移，并形成消痰解郁方。初步药效学实验证明，消痰解郁方可降低小鼠的强迫游泳不动时间，提高慢性应激后小鼠海马5-HT1A受体InRNA表达水平，与西药氟西汀组及空白对照组均有显著性差异，证实其具有良好的解郁作用，而且对S180荷瘤小鼠还具有一定的抑瘤作用[23～25]。上述结果为中医药阻断和逆转乳腺癌癌前病变提供了实验与理论依据。
5 总结
综上所述，在肿瘤的综合治疗及预防中，把中医与西医有机地结合起来，取长补短，在提高疗效，延长患者生存期及维护和改善患者生存质量方面，可有比单纯中医或西医治疗更佳的疗效。
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编辑/安桦
