高级别恶性脑胶质瘤术后三维适型放疗联合经颈动脉灌注化疗的效果分析

计划系统TPS 工作站。采用上海拓能（Topslane）公司的维纳斯三维治疗计划系统进行放疗计劃设计，图像重建后，逐层勾画靶区与重要的器官，由3位以上医师结合放疗前颅脑MRI及定位CT，共同勾画靶区及周围重要器官，肿瘤靶区（GTV）包括瘤体及周围水肿区域，临床靶区（CTV）为GTV外放2.5 cm，计划靶区（PTV）为CTV 外放0.5 cm，放疗选用瓦里安6 MV直线加速器X线照射，给予3～5个共面或非共面射野，肿瘤单次量为2.0 Gy/次，1次/d，5次/周，DT 50～56 Gy，90%以上的等剂量线覆盖PTV。放射治疗过程中密切观察患者病情变化，积极预防并发症的出现。

1.2.2 经颈动脉灌注化疗 联合治疗组给予3DcRT的同时进行肿瘤同侧颈总动脉穿刺并插管，根据肿瘤的部位、大小、类别选择进管位置，用碘海醇对比剂进行显影证实导管开口处在肿瘤供血动脉，确认无误后，分别用生理盐水稀释尼莫司汀（ACNU）2.0 mg/（kg·次）、替尼泊苷（VM-26）50 mg/次，一般稀释至30 ml，缓慢灌注，灌注时间5～10 min，每次间隔2～3周，连续3～4次。每次灌注前进行脑部MRI复查，来评价肿瘤情况，灌注间隔时间与次数根据患者全身及肿瘤情况决定。其中11例患者完成3次灌注治疗，8例患者完成4次。

1.3观察指标

1.3.1短期疗效 两组患者治疗结束后1个月，均复查颅脑MRI，以判断实体肿瘤生长、消退情况，作短期疗效评价。根据WHO实体瘤评价标准进行疗效评定[6]：①肿瘤完全消失，并维持4周为完全缓解（CR）；②肿瘤总面积缩小≥50%，并维持4周为部分缓解（PR）；③肿瘤病灶变化介于PR和PD之间为稳定（SD）；④ 肿瘤总面积增加≥25%为进展（PD）。治疗有效率（RR）=（CR+PR）例数/总例数×100%。12个月后的疗效以局部控制率计算，其中肿瘤消失、缩小、无变化为局部控制率（DCR），DCR=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%，进展或死亡为失控。

1.3.2远期疗效 所有患者治疗结束后每3个月复查增强MRI扫描，1年后每6个月复查1次，复查3周年，用来计算两组患者的生存时间和生存率。随访至2016年2月，无一例失访。

1.3.3不良反应 不良反应按WHO不良反应评定标准，分为0～Ⅳ度[7]。治疗间期进行1次/周的血常规检查，每隔2周检查肝、肾功能，每3～6个月复查MRI及常规体检，以观察放疗不良反应、药物毒性和患者可耐受程度，进行临床评价，以便调整用药，直至经颈动脉灌注化疗和三维适形放疗结束为止。

1.4统计学处理

采用SPSS 13.0 软件分析数据，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者治疗效果的比较

2.1.1两组患者近期疗效的比较 37例患者全部顺利进行了治疗。根据手术后放疗前与治疗结束后3个月时头颅增强MRI 影像观察，结果显示，联合治疗组的RR、DCR均高于对照组（P<0.05）（表2）。

2.1.2两组患者远期疗效的比较 联合治疗组和对照组患者完成治疗后定期按时复查随访，随访周期为3年，中位随访时间19.3个月。两组的生存率随着生存时间的延长逐渐下降，每一次复查随访联合治疗组生存率均高于对照组，治疗后6、9、12、24、36个月的生存率差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。

2.2两组患者不良反应发生情况的比较

两组患者在治疗期间或治疗后均有部分病例出现消化道反应，主要为恶心呕吐，骨髓抑制主要表现为白细胞1度和2度减少及脑水肿。给予止吐类、生血及脱水等药物对症治疗后症状有所缓解。所有患者均未出现严重不良反应。两组的不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表4）。

3讨论

HGG病理上一般分化程度较低，多为间变性星形细胞瘤或胶质母细胞瘤，手术切除仍是脑胶质瘤最常用的治疗方法[8]。由于其生物学特性呈浸润性生长，且肿瘤生长速度快[4]，特别是肿瘤位于脑部的重要功能区，手术更加受到限制，手术很难完全切除，术后复发率很高[9]，因此，术后辅助放疗及药物化疗非常重要。

近年来脑胶质瘤术后常规放疗及化疗，疗效并不理想，尤其是HGG效果更差，其5年生率<5%[10]。随着放疗设备的改进、局部精确放疗技术的发展和化疗药物更新，治疗效果也有了明显地提高。与陈婵娟等[11-12]的研究结果一致，放化联合将治疗的患者明显获益。

本研究在以上治疗方法的启发下，HGG术后，联合治疗组19例患者，3DcRT不变，而是将静脉化疗改为经颈动脉灌注化疗。国外实验表明.经颈内动脉灌注给药，肿瘤区药物含量是经静脉给药的3倍以上。Isaka等[13]根据药物动力学和人体生理学的特点，肯定了经颈内动脉灌注化疗，明显减少药物与血浆蛋白结合率，增加药物利用率。其优点是大大的减少了药物剂量，并且提高肿瘤区局部药物浓度，并且全身毒副反应明显减轻。

经颈内动脉灌注化疗药物为ACNU、VM-26两种联合，ACNU和VM26 分子量较小，还都是亲脂性分子，均易通过血-脑脊液屏障，ACNU对增殖和非增殖群均有效，主要作用于肿瘤细胞的G1期与S期；VM-26是周期特异性细胞毒药物，阻止细胞有丝分裂，还可以造成DNA的单链和双链断裂.主要作用于肿瘤细胞的S后期和G2期。一种属于非特异性药物.一种属于特异性药物，两者联合应用具有明显的增效作用[14]。

本研究结果显示，联合治疗组的近期疗效明显，完全缓解、部分缓解及总有效率均高于对照组；联合治疗组的病情恶化进展比例低于对照组。联合治疗组治疗后6、9、12、24、36个月的生存率均高于对照组，联合治疗组的中位生存时间较对照组明显延长，与傅相平等[15-16]的研究结果一致，聯合治疗组有较大获益。而Pirtoli等[17]的研究表明，疗效与放疗剂量密切相关，高剂量比常规剂量可使患者更多获益。3DcRT可以提高靶区适形度，在确定保护正常组织的基础上，可以进一步提高肿瘤区域的照射剂量，来改善肿瘤的治疗增益比。尤其当肿瘤不规则时，3DcRT的优势更明显。放疗剂量增加多少为好，仍需要进一步临床探讨。HGG生长快速，肿瘤细胞倍增时间短[18]，而手术切除也会进一步刺激残存肿瘤细胞增殖，因此术后应尽早辅以放疗[19-20]。

近年来，3DcRT是HGG术后患者的常用治疗方法，可操作性强。分次放疗有可能使大脑皮质变薄，从而导致认知减退，术前根据影像学检查尤其是MRI检查结果做好放疗计划，以减少脑干、视交叉及视神经、眼睛、皮层下白质及海马等的损伤[21]。经颈内动脉灌注化疗具有用药量少、药物作用直接、创伤小、可以重复治疗等优点。联合治疗患者胃肠道反应、骨髓抑制及脑水肿发生率仅稍高于对照组，对症治疗后不良反应均得到控制，两组患者未出现严重不良反应，不良反应发生情况比较差异无统计学意义（P>0.05），说明此联合治疗方法安全有效。

综上所述，3DcRT联合经颈动脉灌注化疗应用于HGG术后，能够显著提高HGG的近远期临床疗效，并不明显增加不良反应，值得在临床上进一步探讨、研究。

[参考文献]

[1]Wang P，Li J，Diao Q，et al.ssessment of glioma response to radiotherapy using 3D pulsed-continuous arterial spin labeling and 3D segmented volume[J].Eur J Radiol，2016， 85（11）：1987-1992.

[2]Oike T，Suzuki Y，Sugawara K，et al.Radiotherapy plus concomit？鄄ant adjuvant temozolomide for glioblastoma：Japanese mono institutional results[J].PLoS One，2013，8（11）：e78943.

[3]Stupp R，Masn WP，Van den Bent MJ ，et al.Radiotherapy plusconmitant and adjuvant temozolomide for glioblasto？鄄ma[J].N Engl J Med，2005，352（10）：987-996.

[4]Khan MN，Sharma AM，Pitz M，et al.High-grade glioma management and response assessment-recent advances and current challenges[J].Curr Oncol，2016，23（4）：383-391.

[5]Dong Y，Fu C，Guan H，et al.Re-irradiation alternatives for recurrent high-grade glioma[J].Oncol Lett，2016，12（4）：2261-2270.

[6]Christensen E.Choosing the best endpoint[J].J Hepatol，2008， 49（4）：672-673.

[7]李红梅，冯锐，王秀美，等.伊立替康联合卡培他滨二线治疗晚期结直肠癌[J].中国肿瘤临床，2007，34（16）：942-944.

[8]王维军，杨华.人脑胶质瘤综合治疗新进展[J].中国医药科学，2014，4（17）：29-31.

[9]Tsien C，Galban CJ，Chenevert TL，et al.Parametric response maSp aging biomarker to distinguish progression from pseudoprogression high-grade glioma[J].J Clin Oncol，2010， 28（13）：2293-2299.

[10]高翔.颅脑肿瘤治疗趋势[J].现代实用医学，2012，24（10）：1084-1087.

[11]陈婵娟，王家祺，梁永，等.替莫唑胺联合贝伐单抗同步放疗对高级别脑胶质瘤术后患者的疗效分析[J].肿瘤药学，2015，5（2）：126-129.

[12]徐华，张海萍，李乐.高分级脑胶质瘤术后同步放化疗联合辅助化疗的临床研究[J].现代肿瘤医学，2015，23（7）：914-916.

[13]Isaka T，Maruno M，Nakata H，et al.Effectiveness of spray application of ACNU in the local of malignant gliomas：report of two cases[J].Neurol Res，2002，22（2）：181-184.

[14]郑伟，聂青，康静波，等.高级别脑胶质瘤患者术后同步放化疗的临床疗效研究[J].中华神经医学杂志，2011，10（9）：900-904.

[15]傅相平，李安民，张志文，等.经颈动脉灌注ACNU、VM-26联合治疗复发性脑胶质瘤的临床研究[J].中国临床神经外科杂志，2008，13（3）：168-169.

[16]杨森，董立新，付占昭，等.恶性脑胶质瘤术后三维适形放射治疗的临床疗效及不良反应[J].医学信息，2015，28（48）：312-313.

[17]Pirtoli L，Rubino G，Marsili S，et al.Three-dimensional conformal radiotherapy，temozolomide chemotherapy，and high dose fractionated stereotactic boost in a protocol-driven，postoperativetreatment schedule for hign-grade gliomas[J].Tumori，2009，95（3）：329-337.

[18]Qu J，Rizk JD，Fan Y，et al.Establis hment and partial characterization of a human tumor cell line，GBM-HSF，from aglioblastoma multiform[J].Hum Cell，2014，27（3）：129-136.

[19]汪洋，盛曉芳，高晶，等. 高分级神经胶质瘤112例术后放、化疗疗效及其预后分析[J].肿瘤，2009，29（7）：668-672.

[20]Woods K，Karunamuni R，Tran A，et al.TH-EF-BRB-01：Best in PHYSICS （Therapy）：dosimetric comparison of 4π and clinical IMRT for cortex-sparing high-grade glioma treatment[J].Med Phys，2016，43（6）：3894.

[21]Snelling B，Shah AH，Buttrick S，et al.The use of MR perfusion imaging in the evaluation of tumor progression in Gliomas[J].J Korean Neurosurg Soc，2017，60（1）：15-20.

（收稿日期：2017-01-13 本文编辑：许俊琴）

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