摘要：脑胶质瘤的治疗至今仍是一个医学难题，标准的手术切除后加放化疗都不能取得满意的疗效，对改善恶性脑胶质瘤预后，延长患者生存期，改善患者生活质量起着越来越重要的作用，特别是以替莫唑胺（temozolomide,TMZ）等新型抗肿瘤药的发现，靶向治疗、基因治疗、间质化疗等新式化疗手段的研究，使得胶质瘤的术后化疗发展也较迅速，疗效也在不断得到提高。但是血脑屏障（blood-brainbarrier,BBB）的存在和肿瘤细胞的多药耐药（multidrug resistance ，MDR）限制了化疗药物的疗效，难以达到杀灭瘤腔残留肿瘤细胞要求，无法彻底根治。也正因为如此，胶质瘤的化疗研究才显得尤为重要，发展空间巨大，也是现在研究的重点和热点。
关键词：脑胶质瘤；化疗1概况
脑胶质瘤(Glioma)是神经外胚层衍化而来的胶质细胞发生的肿瘤，是颅内最常见的恶性肿瘤,约占颅内所有肿瘤的35.26%~60.9%，平均为44.6%[1]。手术是最主要的治疗手段。因胶质瘤常呈浸润性生长，且多处于脑部重要结构，手术无法做到真正的彻底全切，基于其易复发性及侵袭性生长的生物学特性，单纯手术治愈率低。放射疗法除对髓母细胞瘤敏感外，对其他胶质瘤均不佳。Stewat[2]实验发现手术后加以放疗和化疗，明显延长胶质瘤患者的生存期。但由于血-脑屏障的存在，肿瘤的耐药性以及化疗敏感性的个体差异，使得化疗药物的疗效很难达到理想的疗效，如何提高化疗药物对脑胶质瘤的杀伤作用已成为研究的难点和热点。
2主要常用化疗药物
脑胶质瘤的化疗药物种类很多,主要包括：① 亚硝脲类：目前亚硝脲类仍是恶性胶质瘤的首选化疗药物,如卡莫司汀(Carmustine，BCNU) 、司莫司汀（Semustine ，CCNU）、洛莫司汀(Lomustine ，CCNU)等,此类药与肿瘤细胞DNA起烷化作用，阻止DNA修复，改变DNA和蛋白质的结构，作用于细胞增殖期及非增殖细胞。其非离子特性和高脂溶性有助于穿过血脑屏障。② 其他烷剂：如甲基苄肼、TMZ。TMZ:TMZ是一个口服安全有效的咪唑并四嗪类烷化剂抗肿瘤药,其作用基理是直接作用于合成DNA的底物,使之甲基化，导致DNA单链和双链断裂,使细胞死亡。因为分子小，具有很好的脂溶性，所以它能较好地通过血脑屏障。以TMZ为基础的联合放化疗对新诊断胶质母细胞瘤比单用放疗效果要好，不仅能够提高患者总生存率、延长无进展生存时间，也能提高2年生存率[3]。由于TMZ的低毒性和给药方便而受到越来越多的关注。欧洲癌症治疗研究组织已把手术、放疗和辅以TMZ作为新诊断的神经胶质瘤患者的标准治疗方案，此方案使得患者平均存活率从单独放疗的12.1个月提高到14.6个月，且5年的存活率为9.8%[4]。它是被多中心临床III期研究证实可延长恶性脑胶质瘤患者生存时间的新药[5]。2005年美国临床肿瘤学会(American Society of clinical oncology,AS-co)发表临床肿瘤研究进展报告,评出肿瘤临床研究的十一项重大进展,其中包括TMZ治疗恶性胶质瘤有效[6]。③挽救性药物：如铂类、伊立替康。顺铂是细胞周期非特异性的广谱抗肿瘤药物,在临床上多用于如卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌等实体瘤的治疗，并且均能显示疗效。但是,由于血脑屏障的作用,顺铂对于胶质瘤的化疗效果甚微。相对于顺铂,卡铂的肾毒性和神经毒性均有所减轻,临床使用更为安全。④植物药类：如拓扑替康、紫杉醇类等化疗疗效尚有争议。⑤其它一些常用化疗药：雌二醇氮芥与放疗结合有较好疗效,Bergenheim的研究则显示,给予脑胶质母细胞瘤细胞放射治疗(2Gｙ×30次)并同时使用雌二醇氮芥,可以提高对瘤细胞2~3到5~10指数倍的杀伤力。替尼泊甙(Teniposide ，VM-26)是目前治疗胶质瘤的一线药物，系表鬼臼毒的半合成衍生物，作用于DNA拓扑异构酶，导致双链或单链破坏，使细胞阻滞于晚S期或早G2。此外在间质化疗中莫万彬等[7]所使用的盐酸多柔比星（Doxorubicin，ADM）通过回顾性分析有一定疗效，因为ADM是非周期性抗肿瘤药，有很强的杀肿瘤能力，它能导致肿瘤DNA链裂变及双链横折。药代动力学表明瘤内多柔比星浓度比静脉给药高8~38倍，药物穿透能力达3cm[8]。
3胶质瘤化疗的难点
要提高胶质瘤化疗的效果就必须解决两大难题，①如何让药物透过血脑屏障；②肿瘤细胞的多药耐药。
血脑屏障（BBB）：指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，这些屏障能够阻止某些物质（多半是有害的）进入神经系统，从而维持脑组织内环境的稳定，比如化疗药物的选择，应选择能透过BBB的化疗药物；化疗方式的选择，尽量选择那些能绕过BBB的化疗药物；想办法打开BBB，但目前打开BBB的方法都没有得到广泛认可，用得最多的是甘露醇，但此法同时也增加了正常脑组织暴露于化疗药物的机会，现已很少用。
多药耐药（MDR）：MDR广泛存在于肿瘤细胞以及一些细菌中，是指对所应用的一种药物耐药，同时对另外一些与之化学结构，作用机制完全不同的化疗药物交叉耐药。恶性胶质瘤化疗失败的主要原因之一是肿瘤对化学药物产生MDR。如何避开多药耐药就是摆在胶质瘤化疗面前的一大难题了，药物逆转是针对MDR的主要方法，可以逆转MDR的药物有：钙拮抗剂（异搏定）、降钙素抑制剂（吩噻嗪）、免疫抑制剂（环胞霉素A）等，其中钙拮抗剂应用最多。合理组合的联合化疗可使药物之间优势互补，用不同的杀瘤机制最大程度地杀灭残余瘤细胞。体外药敏实验可以有效筛选出敏感率最高的药物以为患者制定最适合的个性化治疗方案。当然以后从细胞分子水平也可以剔除多药耐药基因。这些就需要我们所有的医务工作者付出更多艰辛的努力去克服。
4主要化疗方式
4.1联合化疗无论是体外药敏实验的结果还是临床疗效观察都证实联合化疗较单一药物化疗效果明显。这是由于不同的化疗药物，其杀瘤机制不同，作用于肿瘤的细胞生长周期和作用靶点不同，致使联合化疗被广泛使用及深入研究。但胶质瘤联合化疗方案的制定，不是简单地将两种药物组合，而是要考虑肿瘤细胞自身的生长特点，化疗药物的生化靶点，多药耐药和交叉耐药。以下为几种最常用的的化疗方案，①PVC (PCB、CCNU、VCR)方案，此方案也是应用得较多较广的方案。Brandes等人应用PVC方案对58例多形胶质母细胞瘤进行了临床观察，结果显示显著提高了BCNU对多形胶质母细胞瘤的化疗效果[9]。②TV（Taxol、Vm-26）方案。③MV（CCNU、VM-26）方案。此种联合化疗方法临床观察尚不充分，但体外药敏试验的方法测定VM-26和BCNU联合用药能提高胶质瘤对药物的敏感性。还有其它自行组合，如近年来在间质化疗中应用的AVM方案（ADM、Vm-26、me-CCNU）,具体方法是往Ommaya泵里注射ADM，静脉滴注Vm-26，口服me-CCNU。通过临床观察此法治疗效果显著提高，操作简便，副作用小，患者容易接受，值得普遍推广及更深入研究。
4.2局部化疗在脑胶质瘤的化疗中，有一个很大的问题要解决，就是血脑屏障的存在，其阻断大部分从血液进入神经系统的化疗药物，这就使得瘤胶很难达到有效的药物浓度而影响化疗效果，这也是通过静脉注射方式化疗的一个弊端。除了通过药敏实验等方法来选择化疗药物，还得探索创新更高效的化疗方式，如近年来通过安装ommaya泵而进行的间质化疗便是其中一个很有效的方法。其主要优点是不用透过血脑屏障而直达瘤腔，副作用小，局部药物浓度高，操作简便。通过方立仁、莫万彬[10]对桂林医学院附属医院92例符合由ommaya 泵注药间质化疗资料条件的患者回顾性研究分析得出，此方法也存在着一些争议问题，比如明胶海绵降解过程中释放药物浓度不容易控制，且术中用药有造成瘤腔周围局部水肿的风险，而Ommaya泵的药物释放速度并不能体外控制等。虽然ADM控缓释局部化疗在脑胶质瘤术后治疗中也存在一些问题，但在提高手术治愈率和患者生存率上有了重大提高。而刘金龙等应用浸泡替尼泊甙（Vm-26）的明胶海绵贴敷创面作单次的间质化疗，然后进行临床追踪观察，也取得了良好的效果[11]。以上两种方法具有局部化疗药物浓度高，与肿瘤接触时间久，无需考虑药物水溶性还是脂溶性，不受BBB影响及全身不良反应小等优点，应用此法，无论是在给药途径、药物用量、种类以及药物副作用都可大大降低，也更容易被患者所接受 [12]。另该法所用之药物只位于术灶局部，不进入血液循环，不对骨髓等造血系统有影响，且不需要通过血脑屏障，故临床应用较广。
4.3经导管化疗早在1973年,Garfield等[13]就曾通过导管将氨甲蝶呤注入瘤内取得较好效果。这种方法虽具有简便低廉等优点,但易于引发颅内感染，不能控制给药的恒定浓度,且部分患者亦难以接受,现临床上已很少使用。
4.4动脉内化疗动脉内化疗从1952年French[14]应用颈动脉穿刺灌注氮芥治疗脑肿瘤开始，经过大半个世纪的发展，无论是化疗药物的推陈出新，还是给药技术的改变，都没有取得比其它给药方式更好的治疗效果，加上操作复杂、治疗费用高、患者难以接受、眼毒性及神经毒性等并发症都无法很好得到解决，所以现在临床上已很少使用。
5 分子靶向治疗
近年来,随着分子生物学技术的发展和从细胞受体和增殖调控的分子水平对脑胶质瘤发病机制的进一步认识,开始了针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗,称之为“靶向治疗” [15]。“靶向治疗”较传统化疗方式具有毒性损伤小，对肿瘤选择性强，陪化率低等优势。其应用价值以及前景已经明显体现 “靶向治疗”药物主要包括单克隆抗体如赫赛汀(曲妥珠单抗)、小分子化合物如格列卫(伊马替尼)等。如何将细胞毒性药物与小分子靶向药物联合用药的疗效最大化是未来一段时间里恶性胶质瘤化疗最为关注的重点[16]。目前,许多临床二期实验已经在进行,目的是探索如何将多种分子靶向药物与放化疗联合应用以克服肿瘤对单个分子靶向药物的耐药[17]。
6基因治疗
1992年，Oldfield首次采用基因治疗神经胶质瘤患者并取得一定疗效后得到众多学者的认同和参与，并在全球得以深入开展。目前已有许许多基因被用于治疗神经胶质瘤，展现了神经胶质瘤基因治疗的广阔前景。此外免疫疗法也可能成为未来恶性胶质瘤化疗研究方向。
7问题与展望
目前,由于血脑屏障的存在和肿瘤细胞的耐药性，使得传统的化疗药物的应用并不能使脑胶质瘤患者的病情得到十分明显的改善,新的化疗药物TMZ比以往药物毒性低,但只能使患者生存期得到有限度的延长,胶质瘤的治疗仍是现代神经肿瘤学面临的难题。随着新的胶质瘤化疗药物研究的不断深入,高选择性、高效、低毒的胶质瘤化疗药物的出现,分子靶向药物的问世，支持疗法的改进以及间质化疗的成熟，脑胶质瘤的化疗疗效必将有光明的前景。
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