1胃肠道间质瘤的提出
20世纪末，胃肠肿瘤的一个突出进步是胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal turmors，GIST)病种的确立。以往人们依肿瘤发生部位和形态学表现，将其诊断为平滑肌瘤和肉瘤、神经纤维瘤和肉瘤等，由于形态学的多样性，也有命名为上皮样或奇异平滑肌瘤、平滑肌母细胞瘤或上皮样平滑肌瘤以及胃肠道自主神经瘤等。目前由于免疫组化技术的普及和电镜的深入开展，证实其并非肌源性或神经起源性肿瘤，定名为GIST。
我院病理科王占东等医师对1992年1月~2002年6月发生于消化道、肠系膜和网膜的原诊断为平滑肌瘤或肉瘤和GIST病例共169例，经复查病理切片和进行免疫组织化学标记，确诊113例为GIST。可见GIST是消化道最常见的间叶源性肿瘤。为了提高临床医生对本病的认识，现结合文献予以综述。
2肿瘤发生及分子生物学机制
对于GIST的起源目前仍存在争议，多数学者认为起源于卡哈尔间质细胞，卡哈尔细胞是依西班牙神经解剖学家Santiago Ramony Caial名字命名的细胞，也称为胃肠道的起搏细胞，细胞呈网状结构分布于胃肠道的肌层之间，它不属于神经细胞，却与神经功能密切相关，类似心脏窦房结的起搏细胞，调节内脏的蠕动，参与胃肠道的运动。但近年来的观点，有人认为它源于更原始的具有多潜能分化的中胚叶的间质干细胞，这种干细胞可以分化成Cajal细胞和平滑肌细胞。
大多数GIST都存在原癌基因C-Kit的突变。Byeiner等对12例确诊的GIST进行分子遗传学分析，发现8例发生14号染色体的完全缺失或14q的区域性缺失，8例发生22号染色体的完全缺失或22q的区域性缺失，2例发生1号染色体的结构重排。而该突变热点多发生于C-Kit的外显子11上，也有少数突变位于外显子9或13上。C-Kit的蛋白表达产物是跨膜受体Kit。Kit是一种配体依赖性的受体，具有酪氨酸激酶的活性，它的表达诱导了细胞内信号传导途径，引起细胞的增殖和分化，从而导致肿瘤的发生。
3临床特点
GIST主要发生于40岁以上的人群(个别也有儿童发病的报告)，中位年龄55~65岁，性别、种族和地域无统计学差异，发病率为2／10万，GIST可发生于整个胃肠道，胃部多见(60~70％)，其次为小肠(30％)，而食管、直肠和结肠少见(＜5％)，偶见于网膜和肠系膜。
GIST早期可见无任何症状和体征，往往是在健康查体或别的手术过程中发现的。常见的临床表现有胃肠道出血(65％)，腹痛(45％)，腹部肿块(15％)和衰竭(5％)。有时可伴有发热、食欲减退、体重减轻和贫血。GIST的远处转移多见于肝脏、骨和肺。
肿瘤的部位可发生于粘膜下、浆膜型和肌壁间型，肿瘤呈局限性侵袭性生长，自2cm～20cm大小不等，可向周围浸润，但很少发生淋巴结转移。
4术前诊断
GIST的诊断依据除了临床表现，影像学改变和病理形态学以外，免疫组化(IHC)对其最终确诊是必要的。内镜超声指导下的针吸活检(EUS-FNA)标本进行免疫组化分析来诊断，EUS-FNA对GIST的术前诊断有效而准确，且简便易行，创伤小，目前已被作为GIST的主要诊断方法。
当然GIST的最终诊断还是依据手术切除标本的病理检查和IHC的表达。
5病理组织学表现
组织学表现，GIST瘤细胞主要有两种形态，梭形和上皮样形。大部分梭形细胞胞界不清楚，胞质丰富，轻度或中度嗜伊红，部分略嗜碱，可有纤细长梭、胖梭、短梭、卵圆形变异，细胞核亦随着胞质而变短、变胖，和两端钝圆，有核端空泡者细胞核一端平钝，核膜薄，染色质细，均匀分布或集中于近核膜区，多数可见1~2个紫红色小核仁，位于中轴或贴于核膜下。上皮样形瘤细胞多数胞界较清楚，细胞圆形、卵圆形或多边形，胞质丰富，轻度嗜伊红、略嗜碱或透明淡染，细胞核圆形、卵圆形、不规则形或呈镰刀形，可见胞质空泡状物于核的一端或将细胞核推挤至一侧而成印戒样细胞。
常见的组织学表现见附图1～5。
6免疫组织化学表达
大约81％～100％ GIST表达CD117(常呈弥漫胞质着色)，其阳性表达不受组织学类型、良恶性及部位不同的影响。CD117(C-Kit原癌基因蛋白)是一种作为干细胞或肥大细胞生长因子的跨膜受体，拥有一内源性酪氨酸激酶成分。
我院113例GIST的免疫组织化学染色结果，其中CDll7阳性112例，CD34阳性102例，均呈弥漫性阳性表达，CD117与CD34同时阳性101例，1例CD117阴性病例，CD34呈强阳性。平滑肌肌动蛋白和S-100蛋白质在少数病例表达，大部分病例为阴性。
目前免疫组化检查，是GIST诊断的依据。
7良恶性的判断及预后
对GIST临床生物学行为及其预后目前尚缺乏统一的标准。GIST是一种侵袭性的肿瘤，其生物学行为很难预测。在首次诊断时约有25％～30％明确是恶性的，其余被认为有恶性潜在倾向。许多学者认为没有真正的良性GIST，所谓的“良性”和“恶性”，应用“低度恶性”和“高度恶性”代替更为准确。
手术时已有肝脏、淋巴结或腹腔转移者肯定为恶性，脉管内有瘤栓、肌层浸润、粘膜浸润也肯定为恶性。但在临床上多数文献是依据肿瘤大小、组织学类型、细胞密度、胞核异型性、核分裂数和坏死等判断良恶性程度。Miettinen等认为，肿瘤发生的部位、瘤体大小和核分裂数目这3项参数是GIST预后的关键因素，瘤体≤2cm且核分裂数＜5个／50HPE具有良好的预后。Emory提出，GIST的恶性指标包括：胃瘤体直径＞5.5cm，核分裂数＞5个／50HPE；肠瘤体直径＞4cm，核分裂数≥1个／50HPE，有坏死；瘤细胞有明显异型性；瘤细胞生长活跃，排列紧密。具备两项或两项以上为恶性；仅具备一项为交界性；不具有上述条件，即为良性。Franquemont提出的恶性参数是瘤体最大径≥5cm，核分裂数≥2个／10HPE。Fletcher等推荐应用下列危机评估表。
WHO(1999)消化系统肿瘤新分类，GIST分为高度恶性、低度恶性及不肯定恶性潜能。GIST的恶性程度与分级的组织学评价需依据其核分裂计数和肿瘤大小来定。对于胃GIST，＜5cm通常为良性，但对于低度恶性则采用不同的界定，假定核分裂数≥5个/50HPE，则为不确定恶性潜能。然而，肿瘤体积大(尤其是＞10cm)时候就不一样，就是未见核分裂，肿瘤也可复发、转移，起码应视为低度恶性。一般也可套用软组织肉瘤的分级标准，核分裂1～5个／10HPE为低度恶性，核分裂＞10个／10HPE则考虑为高度恶性。对于肠GIST，只要肿块＞5cm，即便核分裂活性很低，甚至未发现核分裂，也要考虑为低度恶性潜能。
8临床上对GIST的认识
以前认为胃肠道间质瘤很少见，可能是受诊断方法和水平所限有关。当前人们对间叶源性肿瘤的认识如下：大多数肿瘤应该是GIST，平滑肌瘤、平滑肌肉瘤不常见，雪旺瘤、神经纤维瘤及恶性神经鞘膜瘤更少见，颗粒细胞瘤、球瘤、血管肉瘤等十分罕见。GIST无论在形态、免疫表型、遗传特征上都有不同于平滑肌瘤及雪旺瘤的特征。GIST形态变化很大，主要呈梭形细胞型、上皮样细胞型、梭形和上皮样细胞混合型。但仅凭HE形态，有时与平滑肌瘤、雪旺瘤很难区分，必须依据免疫组化检查结果，做出最终的判断。
9治疗
目前GIST的治疗仍以手术为主。Pisanu等报道31例早期诊断的GIST，在局部切除术后随访47个月，无远处转移和局部复发。在各种手术方式中完全切除术的效果最好。Pierie等对70例患者进行了回顾性分析，其中完全切除者占59％，术后5年生存率42％，而不完全切除者的术后5年生存率仅5％。多数文献报告术后5年生存率为50％～65％，手术后约有85％的患者最终复发、转移，说明恶性度高的预后欠佳。
GIST对一般的放化疗均不敏感，因此外科手术的规范和合理性是影响疗效的重要因素。手术过程中，应严格执行无瘤操作原则，防止肿瘤术中破溃。有时GIST肿瘤仅有一层薄膜包裹，且存在一定压力，稍一触碰极易破溃，而一旦破溃又无法钳夹和处理，造成腹腔内播散。在GIST手术中尽量避免过多触摸肿瘤，对将要破溃的肿瘤用纱布垫覆盖，或用生物蛋白胶喷洒在肿瘤表面，切除过程中，尽可能先处理静脉。关于手术切除的范围，目前比较一致的观点认为，切除在于是否完全，而不在于大范围清扫。因为GIST，不同于癌症，极少有淋巴结转移。因此仅行完整的肿瘤切除术，当侵犯附近器官时可一并切除，不须行淋巴结清扫。万德森比较肿瘤局部切除术，肿瘤所在器官切除术和扩大切除术的生存率之间的差异无显著性。
由于GIST的侵袭性生物学特点，就诊的患者常常已经发生局部浸润或远处转移，使手术无法进行。对于这些患者一直缺乏有效的治疗手段，被认为是不可治愈的。
甲磺酸伊马替尼（imatinib)，商品名格列卫(Glivee)的问世，给进展期GIST的治疗开拓了新的领域。
伊马替尼是分子靶向治疗药物，是一种选择性的酪氨酸激酶抑制剂，该药物可快速抑制Kit的酪氨酸激酶活性，阻断Kit的磷酸化，从而减少细胞增殖，导致细胞的凋亡和(或)死亡。
对于无法切除或复发转移的病例可应用伊马替尼治疗。
治疗方法为400mg~600mg／d，口服。服药至少一个月后才能评价疗效，有效者可以维持治疗。
Demetri等在147例患者中进行的一项开放、随机、多中心的研究，对伊马替尼治疗有效性、安全性和耐受性进行了评价。研究结果，79例达到部分缓解(53.7％)，41例疾病稳定(27.9％)，7例未评价。常见副作用有水肿(24.1％)，多见于眼眶周围，恶心(52.4％)，腹泻(44.9％)，肌肉疼痛或骨骼疼痛(39.5％)，乏力(34.7％)，皮疹和皮肤潮红(30.6％)，头痛(25.9％)，腹痛(25.9％)。但是大多数副作用发生率为21.1％。最严重的毒副作用是胃肠道或腹腔内出血(约5％)。药物的有效性和毒性在400mg／d和600mg／d，两剂量组间差异无显著意义，最佳剂量有待进一步研究。2003年ASCO的一项多中心研究，对于不能切除或切除不完全的GIST病人术后应用伊马替尼进行辅助治疗，起到了显著的临床疗效，总的有效率达80％以上，有5％的患者达到完全缓解(CR)。目前，在全球范围内正在进行一项多中心大样本的Glivec的随机研究，不久将会得到更明确的结论。
作者单位:050011河北医科大学第四医院外科
