[摘要] 目的 探讨2型糖尿病（T2DM）患者骨密度变化与大血管及微血管病变的关系及临床意义。 方法 随机选取2011年1月～2012年11月在河南省油田总医院内分泌科住院的T2DM患者180例，全部受试者均检测正位腰椎及左侧股骨骨密度，并行相关血管超声、头颅CT或MRI、眼底及生化指标等检查，并记录每位患者的糖尿病治疗史。按照患者血管病变部位不同分为无血管病变组、大血管病变组、微血管病变组、大血管合并微血管病变组。应用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析，所有数据以x±s表示，计量资料两组间采用独立样本t检验、双变量Pearson相关分析，多组间比较采用方差分析，计数资料比较采用χ2检验。探讨4组患者骨密度变化与大血管及微血管病变的相关性，为防治T2DM所并发的骨质疏松症与大血管及微血管病变提供理论依据。 结果 T2DM大血管及微血管病变与骨密度变化密切相关（P<0.05）；年龄、绝经年限、体重指数（BMI）、糖尿病病程、糖化血红蛋白（HbA1c）是影响T2DM患者骨密度变化及血管病变的共同因素（P<0.05）；使用口服降血糖药物可能加重T2DM血管病变。 结论 T2DM患者骨密度变化与大血管及微血管病变密切相关，合并骨质疏松的患者更易并发大血管病变，且年龄、绝经年限、BMI、糖尿病病程、HbA1c是影响T2DM患者骨密度变化及血管病变的共同因素。
[关键词] 2型糖尿病；骨密度；大血管病变；微血管病变
[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2013）10（c）-0027-04
随着人们生活水平的提高及人口老龄化的加速到来，糖尿病及骨质疏松症的发病率正在逐年上升。糖尿病不仅可以引起各种急性并发症，还可因长期高血糖引起大血管（冠状血管、脑血管、外周血管）及微血管（眼病、肾病）的慢性并发症。老年人尤其是绝经后的女性骨质疏松症发病率极高，且并发骨折后给老人的生活带来极大不便，并成为糖尿病患者致死、致残的重要原因。本研究探讨2型糖尿病（T2DM）骨密度变化与大血管及微血管病变之间的关系，为防治T2DM血管慢性并发症及骨质疏松症的发生和发展提供最优化的治疗方案。
1 资料与方法
1.1 研究对象
随机选取2011年1月～2012年11月在本科住院的T2DM患者180例，均符合1999年WHO的糖尿病诊断标准[1]，其中，男性87例，平均年龄（62.89±10.92）岁；女性93例，平均年龄（64.59±7.75）岁。按照患者血管病变部位不同分为4组，A组：无血管病变组，共62例，年龄（61.39±10.0）岁；B组：大血管病变组，共49例，年龄（66.45±7.65）岁；C组：微血管病变组，共26例，年龄（60.96±9.15）岁；D组：大血管合并微血管病变组，共43例，年龄（65.84±9.44）岁。所有入选患者均排除：①极度衰弱者；②脏器重大疾病或其他内分泌疾病患者；③常年服用激素或其他各种影响骨代谢药物者。
1.2 研究方法
1.2.1 一般临床资料
一般资料包括年龄、可追溯糖尿病病程、糖尿病治疗史、绝经年限；入院后隔夜空腹由同一人测量患者的身高、体重，计算体重指数（BMI），并抽血测定血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、糖化血红蛋白（HbA1c）、Ca2+、P3+，清晨第一次尿样测定尿微量白蛋白（UMA）。
1.2.2 骨密度检测
患者入院后采用双能X线骨密度仪测量腰椎（L2、L3、L4）及双侧股骨颈、大转子及Wards区骨密度。骨质疏松症诊断标准参照WHO推荐的诊断标准[2]。
1.2.3 血管检查
行头颅CT或MRI观察脑血管病变；彩色超声诊断仪检查颈部、心脏及四肢血管病变。
1.2.4 血管病变判断依据
1.2.4.1 大血管有下列情况之一 冠状动脉血管病变：①心电图或动态心电图示缺血型ST-T改变伴或不伴心绞痛、心肌梗死病史；②超声心动图示心内膜运动幅度减弱或消失或出现反常运动或矛盾运动，符合①和（或）②者可确诊为有冠状动脉血管病变。脑血管病变：头颅CT或MRI扫描有梗死病灶。外周血管病变：临床有间歇性跛行、缺血性疼痛、坏疽或外周血管彩色多普勒超声检查显示颈动脉和（或）下肢大动脉狭窄、管壁增厚、粥样斑块或血栓形成。
1.2.4.2 微血管有下列情况之一 ①行眼底检查，眼底照相显示有糖尿病性视网膜病变和（或）有白内障；②查尿常规显示有尿蛋白和（或）尿微量白蛋白增高。
1.3 统计学处理
应用SPSS 17.0软件进行统计分析，计量资料以x±s表示，采用独立样本t检验、双变量Pearson相关分析。
2 结果
2.1 4组患者临床特征的比较
年龄越大、病程越长、女性绝经年限越长、口服药物治疗时间越长、UMA越高的T2DM患者血管病变越重（P<0.05）；B组骨密度较其他3组降低更明显（P<0.05）；各组间BMI、TC、TG、HDL、LDL、HbA1c、Ca2+、P3+差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。
2.2 骨密度与临床资料的相关性分析
L2、L3、L4、股骨颈、大转子、Wards三角骨密度T值与年龄、绝经年限呈显著负相关（P<0.01），与P3+呈负相关（P<0.05），与BMI及HbA1c呈显著正相关（P<0.01），与TC、TG、HDL、LDL、Ca2+、P3+、UMA、口服药物及使用胰岛素无相关性（P>0.05）（表2）。
3 讨论
大血管并发症是糖尿病患者死亡的首要原因，这些并发症的共同病理生理特征是动脉粥样硬化，而随着糖尿病患病率的逐年增加，糖尿病性骨质疏松的患病率也明显增多。以往认为骨质疏松和动脉粥样硬化的是两个独立的疾病过程，现在的研究显示骨密度与动脉粥样硬化的严重程度呈明显负相关[3]，且独立于传统心血管疾病危险因素影响之外，即动脉粥样硬化程度与骨密度变化密切相关，动脉粥样硬化与骨质疏松可能是同一种疾病的不同表现。糖尿病、动脉粥样硬化、骨质疏松症三者发病的内在关系已经受到医学界的广泛关注。国内关于T2DM骨密度变化与大血管及微血管病变相关性的报道较少，为此，本项目进行了上述方面的研究。
由于约75%的糖尿病患者死于心脑血管疾病，动脉粥样硬化斑块和斑块破裂是绝大多数大血管并发症的病理基础，而斑块的稳定性主要取决于斑块内无机钙盐的沉积[4]。在对动脉钙化的研究中，Kmger等[5]发现骨质疏松和动脉硬化使体内钙平衡遭到破坏，钙在体液因子作用下大量从骨中释放，随血液循环沉积在血管和心瓣膜等处，Ca2+在血管壁的过剩引起内皮细胞损害。作为动脉硬化的致病因素，如高血压、高脂血症、环境刺激、吸烟等，其病因中的共同途径为Ca2+流入细胞增多。Ca2+作为动脉硬化形成的关键因素，沉积于动脉膜中成为动脉硬化的组成成分之一，而这些Ca2+主要来源于骨。新近研究还表明[6]，动脉钙化与骨基质的矿化非常相似，血管钙化开始于基质小囊的形成及矿化，接着是与骨发生相似的过程，如都含有骨小梁、骨腔隙、骨髓岛；而粥样斑块也包含Ⅰ型胶原蛋白、骨钙素、骨连接素、骨桥蛋白、基质1羧基谷氨酸蛋白、骨形态蛋白-2等骨调节因子，说明T2DM骨量丢失和动脉粥样硬化斑块钙沉积可能属于同一内分泌过程。因此，一项关于骨量丢失和动脉钙化进展的25年临床随访的结果表明[7]，骨量丢失严重的老年女性同时表现出严重的冠状动脉和腹主动脉钙沉积。Hak等[8]对236例绝经后妇女的调查发现，患有进行性血管钙化的妇女骨量降低更明显。相关研究结果还显示[9]，合并大血管病变的绝经后女性腰椎（L2～4）、股骨颈、大转子和转子间的骨密度和T值均显著降低，且差异有统计学意义，即骨质疏松与大血管并发症存在显著相关性。本研究结果显示大血管病变组骨密度较其他3组降低更明显，提示骨质疏松预测大血管并发症的危险可能显著高于传统的动脉粥样硬化的危险因素（如年龄和糖尿病病程等）。
研究显示[10]，T2DM的骨量可表现为减少、正常或不变，这可能与T2DM存在明显胰岛素抵抗有关，因为胰岛素可通过间接或直接作用促进骨形成，防止骨丢失；胰岛素还具有促进1，25-（OH）维生素D3合成的作用，从而促进成骨细胞合成和分泌骨钙素[11]；另外胰岛素抵抗引起的高胰岛素血症常伴有性激素结合球蛋白水平下降，使游离雌激素和睾酮水平升高，有助于防止骨丢失，从而维持或升高骨密度。还有研究表明[12]，T2DM虽然有较高的骨密度，但骨折的风险却增加了，导致这一矛盾性结果的原因可能是糖尿病患者摔倒的概率明显增加。本研究结果显示，HbA1c与L2、L3、L4及股骨颈，大转子及Wards区骨密度比较呈显著正相关（P<0.01），与上述研究结果相同，考虑本研究的研究对象均为T2DM，从发病、确诊到口服降血糖药物或胰岛素皮下注射治疗的整个过程中，都经历着一个胰岛素抵抗和高胰岛素血症的过程。
众所周知，年龄越大，绝经年限越长，女性患者得骨质疏松的概率越大。更年期后，男性的骨密度值下降速率一般慢于女性，因为后者除增龄外，还有雌激素缺乏因素的参与，雌激素的缺乏使破骨细胞功能增强，骨丢失加速，这是绝经后骨质疏松的主要原因，而雄激素缺乏在老年骨质疏松症的发病中起了重要作用。本研究也显示，患者年龄越大，病程越长，绝经年限越长，骨质疏松症及血管病变的发病率越高，而且还显示糖尿病患者微血管病变的出现较大血管病变更早，这与T2DM发病机制即先出现餐后血糖升高，继而发展到空腹血糖升高有关。
临床研究表明[12]，高BMI有助于防止骨丢失，从而维持或升高骨密度，体重增加对于骨皮质骨量起正性作用，但对于椎体等松质骨的影响很小。本研究结果也显示，BMI与股骨颈，大转子及Wards区骨密度呈显著正相关（P<0.01），与L2、L3、L4骨密度无明显相关性（P>0.05）。
糖尿病患者合并肾病时，肾小管重吸收钙、磷能力下降，1-α羟化酶活性受到抑制，1，25-（OH）2维生素D合成不足，而低钙和低镁状态可以刺激甲状旁腺，使甲状旁腺激素分泌增加，从而使骨吸收增加，导致骨量减少。相关研究发现随着尿白蛋白排出量的增加，糖尿病患者腰椎及双侧股骨骨密度均呈下降趋势[3]。本研究结果显示UMA与糖尿病性大血管及微血管病变密切相关（P<0.05），而与骨密度之间的相关性并不是很明确，可能与前述的T2DM存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症有关。
长期血脂异常可导致动脉粥样硬化，增加心脑血管病的发病率和死亡率。高脂血症时，破骨细胞作用增强，骨髓中的脂蛋白也会像在动脉血管中那样在骨髓中进行氧化。另外，氧化性LDL能够抑制前成骨细胞MC3T3-E1的分化，但氧化性LDL却能促进动脉壁上的成骨样细胞的分化，导致血管壁的矿化与钙化。近年来研究发现[13]，他汀类药物在发挥其积极有效调脂作用的同时，可明显抑制破骨细胞骨吸收功能，从而使糖尿病患者的骨密度得到提高。而本研究结果显示血脂与骨密度变化无相关性，血脂与各组间血管病变差异无统计学意义，可能与本组患者自确诊糖尿病后即开始进行长期调脂治疗有关。
目前治疗糖尿病的药物分为口服降血糖药物及胰岛素治疗，而口服药物现在已经证明有许多副作用，比如说对肾脏及心脑血管的影响。不仅如此，现在临床上多项大型研究显示，降糖药物在控制血糖的同时可以直接或间接地影响糖尿病患者的骨代谢。相关研究显示[14]，噻唑烷二酮可显著增加T2DM女性患者骨折的发生率，二甲双胍的作用为中性，胰岛素和胰岛素促泌剂可以降低骨折的风险，而新型GLP-1类似物和DPP-4抑制剂具有保护骨代谢的潜能。本研究结果显示，口服药物年限及使用胰岛素年限与骨密度之间无显著相关，但是口服药物年限与各组间血管病变差异有统计学意义（P<0.05），即显著影响糖尿病患者的血管病变，而使用胰岛素年限在各组血管病变间无明显变化，说明使用胰岛素不会增加糖尿病患者血管病变的风险。
总之，本研究结果提示，T2DM患者的骨密度与大血管及微血管病变存在显著相关性，在对T2DM大血管和微血管并发症发病机制的研究中应予以关注。临床上对T2DM，尤其是绝经后女性患者和年龄>65岁的男性患者应积极预防骨质疏松的发生，如长期口服适量钙剂、维生素D和抗骨质疏松等药物，提高骨密度，类似于冠心病患者长期口服阿司匹林和他汀类调脂药物一样，可能有助于延缓或阻止大血管和微血管并发症的发生和发展。同时，积极控制血糖，防止慢性血管并发症的出现也有助于预防骨质疏松症。另外，在治疗上，口服药物有显著增加糖尿患者血管病变的风险，而胰岛素相比较风险明显降低，因此，在糖尿病的治疗过程中，早期应用胰岛素治疗能显著降低T2DM后期慢性血管并发症的发生和发展。
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（收稿日期：2013-06-04 本文编辑：郭静娟）
