神经纤维瘤(NF)是一常见遗传性疾病,其发生率为每3 000个新生儿中发生1例,常染色体显性遗传。分为两型:①Von Recklinghausen病,或称NF1型,最为常见;②NF2型,较少见,约在55 000例新生儿中发生1例。由于不同突变的表达,它可发生在多种组织和器官,患者一般寿命缩短1O～15岁,平均寿命61.6岁。因为在儿童期,有关此病的死亡多由于颅内肿瘤,其次为恶性周围神经鞘瘤、胚胎型肿瘤或丛状神经纤维瘤扩展至重要结构;而在成人,死亡多由于恶性周围神经鞘瘤或软组织肉瘤、胃肠道出血、继发于神经纤维瘤血管病的颅内出血等。
1历史回顾
早在1847年Virchow首次报道了一家数人患有多发性神经纤维瘤病。到1849年Smith对神经纤维瘤的临床症状作了较为全面的描述。随后德国内科医生Von Recklinghausen于1882年通过病理学研究对其组织学特点及其与神经系统的关系作了详细的阐述。因此,本病也称Von Recklinghausen病。1896年又加入色素变化的描述,以后Yakovler及Guthrie(1931)、Lichtesfein(1949)、Growe、Schull(1956)等也从临床、病理、病因等方面作了全面研究。Lisch(1937)又注意到眼睛有错构结节,1964年,Crowe报道了腋窝雀斑痣,但直到1981年本病极为常见的Lisch结节才被人们所认识。最近确认此结节在20岁以上的神经纤维瘤I型患者中的出现率为100%[1]。
2病因病理
本病是中胚层和神经外胚层的病变,为常染色体显性遗传,现已明确,神经纤维瘤病I型和Ⅱ型的遗传缺陷在不同染色体上。NF1是第17对染色体,NF2是第22对染色体[2]。本病主要是由于神经系统结缔组织增生所引起的各种肿瘤,包括错构瘤。其典型病理改变是由棱形细胞组成的神经纤维瘤,肿瘤成分主要是增生的神经胶质和雪旺氏细胞。最常见的肿瘤为听神经纤维瘤。且多为双侧,也可发生三叉神经纤维瘤、视神经胶质瘤、脑胶质瘤及多发性脑膜瘤等。椎管内肿瘤好发于脊神经根及马尾部。皮肤及皮下神经纤维瘤多位于真皮和侵入皮下,并累及结缔组织。神经纤维瘤一般不会形成神经纤维肉瘤。在一组病例研究中,678例患者有21例出现神经纤维肉瘤,而且在伴有丛状神经瘤或皮下神经瘤时最常见。
有学者将神经纤维瘤分为5个病理类型:I型(局限性神经纤维瘤病):以丛状神经瘤为特征,即以某一区域的神经干扭曲、增生过长、伴有结缔组织及神经组织增生为主;Ⅱ型(全身性皮肤神经纤维瘤病):以多发性皮肤结节及皮肤色素斑为主要特征;Ⅲ型(深部周围神经干的神经瘤,神经纤维瘤和神经鞘瘤):以深部神经干受累为特征。IV型(颅神经干的神经瘤、神经鞘瘤)常与Ⅲ型并存,V型(并发脑瘤和脑瘤样变)多与上述各型并存[3]。
3分子遗传学水平
NF1基因于1990年被克隆出来,定位于17q11.2,其全长约350kb,包含60个外显子,可以转录形成ll～l3kb的mRNA,编码2 818个氨基酸的蛋白,称之为神经纤维蛋白。NFl基因的肿瘤抑制功能被认为主要是依赖它的下调原癌基因ras而实现的。NFl基因表达的丢失导致神经纤维素RasGAP功能的丧失,最终导致Ras活性的增加,细胞增生以及肿瘤的形成[4]。
NF2的遗传学特征不同于NF1,1993年Rouleau、Troffater同时报道了NF2基因的克隆,前者在D22S212和D22S32之间用位置克隆策略克隆出NF2基因,后者在D22S1和D22S26之间发现NF2基因。NF2基因的位点在22号染色体长臂。现已将NF2基因定位于22q12,并认为NF2基因为肿瘤抑制基因(根据基因对细胞生长、分化的影响分两类:对生长有正性影响的称原癌基因,有负性影响的称肿瘤抑制基因)。NF2基因定位于22号染色体长臂1区二带(22q12),含17个外显子,转录产物为4.5kb mRNA,编码一个含595个氨基酸的蛋白质,命名Schwannomin或Merlin。NF2的临床表现有两种:Wishart型,早期发病(<20岁),症状重且伴脊柱内肿瘤;Gardner型,晚期发病(>20岁),症状较轻且局限于颅内[5]。
4激素与神经纤维瘤的发生
NF1患者神经纤维瘤的外显有明显的年龄依从性,即青春期后出现,成年期明显增加,晚年则停止或减少。Cunha等[6]也发现了这一现象,认为体内激素水平影响着NF1患者神经纤维瘤的发生发展。激素影响的根据还不清楚,有些研究者通过研究证实了NF1患者神经纤维瘤组织中有生长激素受体的表达,由于生长激素在其他一些良恶性肿瘤中有增生活性,可通过启动各种信号途径如STATS、Ras、MAP激酶、IRS等促进细胞增生,所以生长激素在NF1散发肿瘤的生长调控中可能起一定作用。神经纤维瘤的这种外显规律也与体内雌激素分泌的生理特征有明显的相关性,提示体内雌激素水平的变化可能也参与和介导了神经纤维瘤的形成和发展[7]。宫洪基(1985)曾报道l例妊娠6次的妇女,每妊娠一次,肿瘤的数目就增多1次,首次妊娠前只有10多个,而第6次妊娠已达1 000多个。国内报道数目最多的是喻昭(1985)报道的l例患者,多达5 285个。国外报道有达到9 212个之多者。其他的皮肤肿瘤如血管瘤也可见于本病。
5临床表现
神经纤维瘤病有许多表现,致使其诊断和治疗对普外科和血管外科医师等提出了难题,约1O%病例有Sylvian管狭窄引起颅内畸形,如阻塞性脑积水。NF1型有25%～3O%侵犯头颈部,需要详尽检查,包括神经系统和影像学检查。
5.1 胃肠道表现:Ghrist在11年内收集了29例NF病例,其中发现部分病例有胃肠道症状。Davis统计11%～25%NF病例有胃肠道侵犯,但不足5%的病例有伴随症状。从组织学上,NF病的胃肠道表现有3种:肠道神经组织的增生、基质肿瘤、十二指肠或壶腹周围内分泌肿瘤。增生型主要表现为便秘,基质肿瘤多位于胃和空肠,多良性。
5.2 血管病变:NF1引起血管病变的病因是由于血管壁异常细胞的过度增生导致纤维的增生,平滑肌消失,而后发生纤维变性和平滑肌结节的增生。NF1患者血管的病理改变取决于其管径的大小,大血管为壁内雪旺氏细胞纤维化所致,小血管是由于血管中膜层发育不全。NF1并发血管改变使血管中膜平滑肌减少,弹性成分降低,管壁脆性增加,支持、连接功能下降,在血管内血流冲击和周围组织牵拉下产生微小动脉瘤及动静脉瘘。病变继续发展,小动脉瘤破裂、膨出就可形成大的假性动脉瘤。动脉瘤、动静脉畸形可破裂,严重者会发生失血性体克并危及生命。Reubi[8]最早描述了NFl的动脉病变,并认为所有NF1患者均有不同程度的血管病变,其特征性的改变包括血管内膜的向心性生长、弹性纤维的破裂和结节的增生。综上所述,NF1是累及全身多系统、多器官的疾病,如并发血管病变,可出现血管狭窄、闭塞、动脉功能不全、动脉瘤、假性动脉瘤、动静脉畸形或动静脉瘘等并发症,而这往往被临床医生所忽视。这些可引起严重的临床后果,如发生血管破裂,患者的死亡率较高。血管造影在NF1并发血管病变诊断中具有重要作用,往往在患者症状出现前就具有高度提示性。NF1引起血管病变的血管造影特征为血管节段性狭窄,狭窄处近端渐进性膨大,呈漏斗状改变,血管壁光滑[9]。目前,对于预防和治疗NF1并发的血管病变尚缺乏行之有效的方法。
5.3 心胸表现:有人认为NF伴有心血管畸形,如先天性心脏缺损,有报道心血管畸形的发病率为2%,且有肺动脉狭窄发生的倾向性。NF很少直接侵及心脏本身,但丛状NF可以侵及心脏及其周围结构。胸内非心脏肿瘤是胸腔中NF的常见表现,引起气促、吞咽困难,侵犯肺或腐蚀肋骨。迷走神经受侵者,尤其是左侧,可引起心律不齐和猝死。自发性气胸是致命性并发症,也有发生血胸者。
5.4 肿瘤:NF患者常患有肿瘤,颅内肿瘤最常见的是视神经胶质瘤(15%～2O%),颅外肿瘤则为皮肤肿瘤,即发生于皮肤及皮下的多发性皮肤神经纤维瘤或纤维性软瘤。在儿童期即可出现,到青春期后进展明显,大多数分布于躯干、四肢和面部。肿瘤为一圆顶状软结节,有蒂或无蒂,表面光滑,皮肤完好,颜色为正常肤色或淡红色、粉红色、黄褐色,位于真皮或皮内。位于皮内的肿物可隆起呈囊样,用手压之下陷放手后复平,有疝样感,一般无疼痛及压痛。但位于浅表神经的神经纤维瘤可有疼痛,偶有压痛,甚至出现沿神经干的疼痛和感觉异常。肿瘤的大小不一,一般为数毫米到一厘米或更大,且具有随年龄增加而增大的倾向。儿童NF患者的恶性肿瘤有星状细胞瘤、横纹肌肉瘤、恶性周围神经鞘瘤和白血病。但多数肿瘤是良性的,比常人有更大的恶变倾向性,发生第二种恶性肿瘤的机会也高。已知NF基因是抑癌基因,一旦突变易发生恶性肿瘤,有报道其发生率高于人群4～5倍。在NF的最显著肿瘤是特征性神经纤维瘤,有分散的和丛状两种。
5.5 丛状神经纤维瘤:丛状神经纤维瘤(Plexiform neurofibroma)是神经干及其分支的弥漫性神经纤维瘤,约占NF的30%,常伴有皮肤和皮下组织过度增生,表面皮肤增厚、褪色。并引起颈、面、唇、舌、颈后或一个肢体的弥漫性肥大。质软而有弹性,可自由移动,又称橡皮病样多发性神经纤维瘤(Elephantiasis Neurofibromatosis)。多在儿童期出现,逐渐增大,可有压痛。肿瘤数目不等,多在数个到数十个。多者可达数百个,且多随年龄的增长而增多,可受妊娠的影响,可恶化成恶性周围神经鞘瘤,生长迅速,并有压痛。主张在病灶较小时切除,但彻底切除常不可能,易复发。
5.6 牛奶咖啡斑(Cafe-au-lait spots):牛奶咖啡斑为本病的一个重要体征。约有40%～50%的患者于出生时即已存在,为棕色或牛奶咖啡色斑疹。由于出生时颜色较浅,故常不被家长注意,只有当出现其他症状时才就诊。研究表明,牛奶咖啡斑随年龄的增长而逐渐变大,颜色变深且数目增多。据报道,80%的患儿年龄每增长l岁,此斑则增加1个,4岁的患儿则100%的出现。多见于躯干、四肢,也可见于其他部位,但以非暴露部位多见。其大小不一,一般直径l～2cm或更大,边界清楚,多呈卵圆或其他形状,不突出皮肤。约20%的患者在腋窝与会阴部有雀斑样色素沉着,称为腋部雀斑(Axillary fleelding),具有诊断意义。牛奶咖啡斑在正常人也可见到,但数目很少。一般而言,正常小儿可有l～2个牛奶咖啡斑,直径多在0.5cm以内,3个以上者则属异常,应考虑本病的可能性[10]。
6神经纤维瘤病的Riccardi分类
按照Riccardi的分类[11],神经纤维瘤病分为8个类型。NFl型(Von Recklinghausen型)的诊断标准具备下列2条或2条以上:①6个或6个以上牛奶咖啡斑。在青春期前最大直径超过5mm,青春期以后和成年人最大直径超过15mm;②2个或2个以上任何类型的神经纤维瘤或一个丛状神经纤维瘤;③在腋窝或腹股沟区有雀斑;④视神经胶质瘤;⑤2个或2个以上Lisch结节(虹膜错构瘤);⑥特殊的骨性损害,如蝶骨发育异常或长骨皮质变薄,伴有或不伴有假性关节病;⑦根据以上标准,与NF1型有关的一级亲属(双亲、兄弟姐妹或子孙后代)。NF2型(听觉型),具备下列任何一条者即可诊断:①适当的影像技术检查(如CT或MR)可见双侧第8对颅神经瘤;②与NF2型有关的一级亲属以及单侧第8对颅神经瘤或下列两种:神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤、雪旺氏细胞瘤、青年后囊下晶体混浊;NF3型(混合型)的临床特点是多发性脑和脊髓肿瘤,伴有牛奶咖啡斑和神经纤维瘤;NF4型(变异型)的特点是牛奶咖啡斑和弥漫性神经纤维瘤,不能进一步分类;NF5型(局限型)的临床特点是牛奶咖啡斑或神经纤维瘤,或两者均有,局限于某部位;NF6型(牛奶咖啡斑型)特点是多发牛奶咖啡斑而无神经纤维瘤;NF7型(迟发型)的临床特点是20岁以后发生的神经纤维瘤病;NF8型仅有神经纤维瘤而无任何其他类型的特点。在以上8种类型中,NF1型约占神经纤维瘤病的85%～9O%。局限性神经纤维瘤病(NF5)是NF1型的局部表现,且是8型中唯一非遗传性的。
7鉴别和诊断
当发现患者有皮肤牛奶咖啡斑及皮下结节时,诊断多不困难,下列方法有助于进一步确定诊断:①详细询问病史,并对其家庭成员进行体格检查;②皮肤活检;③详细地进行神经系统检查及眼科检查;④X线检查:如颅骨平片、内听道、胸片、脊柱片等;⑤CT或MR检查(有助于早期诊断);⑥脑电图检查;⑦脊髓造影。
尽管NF1和NF2是位于不同染色体的不同的基因突变所致,其临床表现差别很大,但NF1和NF2之间诊断仍可能发生混淆,所以需要予以明确:①NF1患者可患有认知障碍(智力发育迟钝、学习障碍),有显著数量的Lisch结节,而NF2患者没有。周列民等[12]通过中国修订的韦氏成人智力量表对中国人NF1患者进行智力损害和影响因素的研究发现NF1患者言语理解能力和知觉组织能力受损较重,而记忆力与注意力受损相对较轻且受病程及受教育程度影响;②NF2患者神经鞘瘤很少发生恶变形成神经纤维肉瘤;③NF2没有明显数量的牛奶咖啡斑,但可能比正常人数目多;④脊根部的哑铃型肿瘤最容易引起诊断上的混乱,此类肿瘤在NF2为神经鞘瘤,在NF1为神经纤维瘤[13]。
8治疗
NF1患者临床表现千差万别,根据肿瘤和病变的位置和数目,可以选择相应的手术和非手术治疗。如肿瘤过大,妨碍身体活动或面部肿瘤影响容貌,或有压迫症状时,可行手术切除。若肿瘤生长迅速并有剧痛时,应及时切除,以防恶变。
3.1手术治疗:①瘤体较小而局限者可直接切除缝合;②瘤体较大,但与深筋膜和深部组织界限清楚者可基本切除瘤体,植皮封闭创面;③瘤体巨大无法完全切除,且与深筋膜和深部组织界限不清者尽可能切除瘤体,并设计皮瓣,直接缝合。对于瘤体特别巨大而分布广泛者,我们进行血管造影检查,明确瘤体的营养动脉并给予栓塞,术中采用控制性低血压和自体血回输等方法,有效地降低了出血量,提高了切除巨大瘤体的安全性;④如直接切除预计无法直接缝合或局部皮瓣无法转移修复者,预先埋置扩张器、二期手术切除瘤体并行扩张皮瓣转移修复。为减少术中出血采取的措施有:①在瘤体周围用粗丝线预先环扎,以尽量减少切口渗血并阻断肿瘤血供;②切口选在正常组织处;③用电刀向瘤体剥离时,尽量在帽状腱膜、筋膜或骨膜上进行;④术中边剥离边止血,用大号温热盐水纱布压迫创面,并置止血明胶海绵,减少创面渗血;⑤从瘤体基部将整个肿瘤大块掀起后,再从皮下切除肿瘤[14];⑥术中局部采用肿胀麻醉技术止血;⑦术后72h内间断拆除环扎缝线;⑧低压麻醉。
3.2非手术治疗:1987年有人用肥大细胞膜稳定剂酮替酚治疗NF,发现能阻止皮下肿瘤生长,减轻神经纤维瘤的瘙痒和疼痛。进行外科治疗的患者,同时服用酮替酚不出现过量出血。但近期疗效如何,目前仍在观察中。皮肤病变的激光治疗只在短期内有效。据报道H1和H2受体阻滞剂治疗本病无效,深部X线放射治疗通常无效。展望未来,基因治疗可能是本病治疗的一个方向 [15]。NF2的首选治疗方法是手术,立体定位放疗如伽玛刀也是候选治疗方法。针对儿童患者的放疗需要慎重,以免引起肿瘤恶变、诱发产生其他肿瘤等后果。治疗还应包括针对平衡失调和耳聋的治疗。
9并发症及预后
NF并发症较为常见和复杂,其中35%伴中枢神经系统异常,如脑肿瘤、癫痫、精神病、反应迟钝、学习能力差等。5%伴周围神经肿瘤。除此之外,NF尚可伴发其他肿瘤:白血病、胃肠道平滑肌瘤。而NF本身尚有一定恶变率,具体原因尚不清楚,可能与本病病因中基因异常有关。本病预后不一,大部分患者发展缓慢,有时呈静止状态,可生存多年乃至终生。但也有个别患者发生恶变而危及生命。一般认为周围神经肿瘤远期预后较好,而颅内肿瘤不论单发或多发,其预后取决于其部位、性质及治疗措施等。手术治疗后,如果肿瘤过大,含有不成熟成分时,术后常有复发,且复发次数愈多,恶性程度亦逐渐增加。由于目前产前还没有可靠的方法予以诊断,且本病患者子女发病率约为50%,故婚后绝育为最佳预防措施。
10小结
目前,对于NF的治疗方法虽然很多,但无论是手术治疗还是非手术治疗,要达到彻底治愈都十分困难,对于体积较大位置较差的瘤体,术中仍显得较为被动。近几年来基因治疗NF虽已取得长足发展,但由于NF基因有许多潜在突变位点,突变类型复杂,而且病变涉及全身多种器官,我们尚不能完全纠正NF突变的基因,因此,对于NF的治疗我们还需要进一步的研究及探索。
[参考文献]
[1]Mackool BT,Fitzpatrick TB.Diagnosis of neurofibromatosis by cutaneous examination[J].Semin Neurol,1992,2(4):358-362.
[2]Mulvihill JJ,Parry DM,Sherman JL,et al.Neurofibromatosis 1(Recklinghausen disease) and Neurofibromatosis 2(Bilateral acoustic Neurofibromatosis) [J].Ann Itern Med,1990,113:39.
[3]刘玉光.先天性颅脑疾病[M].济南:济南出版杜,1993:58.
[4]Gotfried ON,Viskochil DH,Fuhs DW,et a1.Molecular,genetic,and cellular pathogenesis of neurofibromatosis and surgical implications[J].Neurosurgery,2006,58:1-6.
[5]Huynh DP,Nechiporuk T,Pulst SM,et a1.Alternative transcripts in the mouse neurofibromatosis type 2(NF2)gene are conserved and code for schwannomins with distinct C-terminal domains[J].Hum Mo Genet,1994,3(7):1075-1079.
[6]Cunha KS,Barboza EP,Da Fonseca EC.Identification of growth hormone receptor in localised neurofibromas of patients with neurofibromatosis type 1[J].J Clin Pathol,2003,56:758-753.
[7]Margaret E,Mc Laughlin,Tyler Jacks. Progesterone receptor expression in neurofibromas [J].Cancer Res,2003,63:752-755.
[8]Kurien A,John PR,Milford DV. Hypertention secondary to progressive vascular Neurofibromatosis [J].Arch Dis Child,1997,76(5):454-455.
[9]李松华,吕立权,张秋林.Ⅰ型神经纤维瘤病血管病变的研究进展[J].中国矫形外科杂志,2002,9(3):278-280.
[10]傅诚强.神经纤维瘤病(编译)[J].国外医学外科学分册,2003,30(3):153-154.
[11]Riccardi VM. Neurofibromatosis,clinical heterogeneity[J].Curr Probl Cancer,1982,7:1.
[12]周列民.Ⅰ型神经纤维瘤病遗传学发病机制的研究进展[J].中山医科大学学报.1998,19(2):135-138.
[13]杨 华,陈晓巍,高志强.Ⅰ型和Ⅱ型复合型神经纤维瘤病一例[J].中华耳鼻喉头颈外科杂志,2008,7:544-545.
[14]许 彪,王卫红,黎 明,等.颌面部巨大神经纤维瘤的外科治疗[J].华西口腔医学杂志,2005,23(5):449-450.
[15]Riccardi VM.Mast-cell stabilizatlon to decrease neurofibroma growth,Prelimitary experience with ketotifen[J].Arch Dernuttol,1987,123(B):1011.
[收稿日期]2009-10-12 [修回日期]2009-12-24
编辑/李阳利
