[摘要] 甲状腺作为人体重要内分泌器官，对维持人体内环境稳态发挥重要作用。甲状腺实验室检查的异常，常提示甲状腺相关疾病的发生，并且在疾病诊断、鉴别诊断、监测疗效等方面具有重要意义。随着甲状腺癌的发病率升高，临床上甲状腺相关实验室检查已作为肿瘤的辅助诊断及监测疗效和复发的相关指标。本文将对甲状腺疾病相关实验室检查的研究进展作一综述。
[关键词] 甲状腺素；促甲状腺激素；实验室检查；甲状腺癌
[中图分类号] R725.8 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）18-0157-04
Research progress in laboratory examination of thyroid diseases
JIN Yingnan WANG Yifan WANG Liping ZHOU Lingyan XU Dong
Department of Ultrasound， Zhejiang Cancer Hospital， Hangzhou 310000， China
[Abstract] Thyroid gland as an important endocrine organ of the human body， plays an important role in maintaining the steady state of the environment. Thyroid laboratory abnormalities， often prompt the occurrence of thyroid-related diseases， and are of great significance for the diagnosis of disease， differential diagnosis， monitoring efficacy and so on. With the increased incidence of thyroid cancer， clinical thyroid-related laboratory tests have been used as an auxiliary diagnosis of tumor and relevant indicator of monitoring the efficacy and recurrence. This article will review the progress of laboratory tests related to thyroid disease.
[Key words] Thyroxine； Thyrotropic hormone； Laboratory examination； Thyroid cancer
甲狀腺作为人体重要的内分泌器官，主要产生甲状腺素和降钙素，具有摄碘并合成、储存、释放甲状腺素，合成、释放降钙素的功能。对调节人体基础代谢率、物质代谢，促进机体生长发育，各器官的广泛调节作用及调节体内钙的平衡具有重要生理作用。甲状腺激素通过“下丘脑-垂体-甲状腺”中枢的调控维持体内甲状腺激素的稳态。
甲状腺疾病的实验室检测包括：（1）功能相关指标；（2）自身免疫异常指标；（3）甲状腺癌相关指标。有助于临床诊断甲状腺疾病、评估甲状腺功能障碍。实验室检测甲状腺疾病的特异性及敏感性有所提高，本文对甲状腺疾病的最新实验室检测内容及临床应用进行综述。
1 血清甲状腺激素水平测定
甲状腺素T4由甲状腺分泌，反映了甲状腺的分泌功能，也是下丘脑-垂体-甲状腺调节系统中不可缺少的部分。血液中几乎全部T4（99.98%）与特异血浆蛋白相结合，几乎全部处于结合状态，储存在甲状腺滤泡的残腔中，在促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）的调解下分泌释放，仅0.02%为游离状态（FT4）。三碘甲状腺原氨酸简称T3，20%产生于甲状腺滤泡上皮，80%在甲状腺以外的组织器官（尤其是肝脏）由T4经酶解脱碘代谢转化而产生。循环中99.7%的T3与甲状腺素结合球蛋白结合，但T3的亲和力是T4的1/10，约0.3%处于游离状态（FT3）。结合型与游离型之和为总T4（TT4）、总T3（TT3）。TT3主要作用于各种靶器官，主要反映甲状腺对周围组织作用，TT4则较好地反映甲状腺自身功能。
FT4和FT3理论上不受血清甲状腺素结合球蛋白的影响，是T3、T4的生理活性形式，与甲状腺素的生物效应密切相关，是反映甲状腺激素活性更好的指标。但是由于其含量甚微、检测敏感性及特异性较低，因此检测稳定性不如TT4和TT3。将结合型与游离型激素进行物理分离，其技术复杂，成本较高，目前实验室检测FT3、FT4结果一般受甲状腺素结合球蛋白浓度的影响，故称为“游离激素估计值”[1]。
血清TT4、TT3一般与甲状腺功能呈平行变化，甲状腺功能亢进时增高，甲状腺功能减退时降低。但TT3较TT4对轻型甲亢、早期甲亢及甲亢治疗后的复发更为敏感，在甲亢时较TT4更早出现增高，TT3的变化可与T4不成比例，因此TT3是查明早期甲状腺功能亢进、监控复发性甲状腺功能亢进的重要指标。TT3的测定也用于早期T3型甲亢，TT4可以不增高。TT4对甲状腺功能减退较TT3敏感，早期下降较TT3明显，早期TT3水平可以正常。某些药物如丙醇、糖皮质类固醇、胺碘酮等可影响T4转化成T3而导致TT3降低。许多严重的全身性疾病如严重感染，慢性心、肾、肝肺功能衰竭，慢性消耗性疾病均可使T3降低，即低T3综合征。
由于TT4和TT3的水平受血清TBG浓度的影响，常见引起TBG增高的情况：如遗传性高TBG血症、口服避孕药、病毒性肝炎、妊娠、三苯氧胺及雌激素等，均可使TT3和TT4水平间接增高。另一方面，一些引起TBG减低的情况如肾病综合征、慢性肝病、低蛋白血症、遗传性低TBG血症及某些药物如雄激素、糖皮质激素、生长激素等均可使TT3和TT4水平下降。其中TT4的影响较TT3明显。
2血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）
促甲状腺激素（TSH）由腺垂体生成分泌，主要促进甲状腺激素的合成，并促进合成甲状腺激素释放入血，使血液中T3、T4浓度升高，也对甲状腺本身的生长和新陈代谢起着重要作用。血清TSH浓度的变化是反映甲状腺功能的最敏感指标，对于游离甲状腺素浓度的微小变化通过下丘脑-垂体-甲状腺系统进行反向调整。
（1）TSH是诊断甲亢和甲减的标准，当发生甲状腺功能亢进时由于T3、T4浓度增加，反馈性的TSH分泌减少；当发生原发性甲状腺功能低下时，由于T3、T4浓度降低，反馈性的TSH分泌增多，以调节血液中T3、T4的平衡。（2）诊断亚临床甲状腺功能异常。（3）原发性甲状腺功能减低患者进行L-T4替代治疗疗效的监测。TSH正常是疗效评价的主要指标，治疗过程中TSH增高恢复时间长会造成智力发育障碍。（4）对分化型甲状腺癌（DTC）术后应用L-T4抑制治疗。DTC术后患者通过服用甲状腺素（L-T4）维持体内甲状腺素含量，但未经抑制的甲状腺素通过增加甲状腺特异性蛋白的表达促进甲状腺肿瘤细胞的增长，继而增加了肿瘤的复发转移[2]。因此通过TSH抑制，抑制肿瘤复发转移。根据不同情况抑制疗法分为全抑制疗法和部分抑制疗法，抑制患者血清中超敏免疫法测得的TSH（S-TSH）浓度。全抑制疗法要求S-TSH<0.3 μIU/mL，甚至<0.01 μIU/mL；部分抑制疗法要求S-TSH维持在0.3～1 μIU/mL[3]。（5）正常甲状腺功能病态综合征（euthyroid sick syndrome，ESS）。其中低T3综合征最常见，血清T3水平降低，反三碘甲腺原氨酸（rT3）增加，T4正常或降低，TSH正常或轻度降低[4]。THS在恢复期反跳轻度增高。（6）中枢性甲减的诊断。中枢性甲减指各种原因导致促甲状腺激素减少而出现的甲减，常伴有性腺及肾上腺功能减退。原发性甲减时TSH>10 mU/L，TSH正常或降低应考虑中枢性甲减。（7）诊断不适当TSH分泌综合征，包括甲状腺激素抵抗综合征（thyroid hormone resistance syndrome，SRTH）和垂体促甲状腺素瘤（TSH瘤），若血液T3、T4含量升高、TSH并未降低反而正常或升高时不能除外此病[5]。
3 甲状腺自身抗体测定
甲状腺自身抗体包括：（1）甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）；（2）甲状腺球蛋白抗体（TgAb）；（3）TSH受体抗体（TRAb）。
3.1甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody， TPOAb）
甲狀腺过氧化物酶抗体（TPOAb）在甲状腺细胞的微粒体中产生，并表达在细胞表面，是一组针对不同抗原决定簇的多克隆抗体，以IgG型为主。甲状腺过氧化物酶（TPO）是甲状腺素合成过程中的关键酶，在生物合成T3和T4过程中催化甲状腺球蛋白酪氨酸的碘化，甲状腺过氧化物酶抗体以甲状腺过氧化物酶为靶抗原，通过一系列免疫反应对甲状腺细胞产生毒性作用，继而导致甲状腺素合成减少[6]。
甲状腺过氧化物酶抗体测定主要临床意义在于：（1）自身免疫相关甲状腺疾病的诊断和监测。TPOAb阳性见于90%的慢性桥本甲状腺炎及70%的Graves病，通过细胞介导和抗体的细胞毒作用引起甲状腺素分泌不足造成自身免疫相关的甲减。对于自身免疫性甲状腺疾病具有更好的敏感性和特异性，是诊断甲状腺自身免疫性疾病的首选指标。（2）TPOAb对于原发和继发甲减的鉴别也有帮助。对原发性甲减，结合TSH升高，可发现早期甲减患者，若TPOAb升高，应考虑自身免疫性甲状腺疾病继发甲减。（3）TPOAb阳性是预测孕妇产后甲状腺炎（postpartum thyroiditis，PPI）发生的危险因素[7]。产后甲状腺炎是围产期常见并发症，一般人群中PPT发病率为8.1%，TPOAb阳性者患PPT风险为阴性者的5.7倍[8]。通过TPOAb检测也可预测孕妇产后甲状腺功能障碍的发生率。（4）TPOAb阳性是不孕症、流产和体外受精失败的危险因素[9-10]。（5）某些自身免疫性疾病如类风湿疾病，系统性红斑狼疮可见TPOAb阳性[11]。（6）TPOAb阳性是一些药物使用过程中发生甲减的原因，如胺碘酮、白介素-2、干扰素-α[12-13]；（7）Down综合征患者合并TPOAb阳性常出现甲减。
3.2甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibodies，TgAb）
甲状腺球蛋白Tg是自身潜在抗原，TgAb是针对Tg产生的多克隆抗体，以IgG型为主。甲状腺球蛋白抗体实验室检测的临床应用：（1）自身免疫相关甲状腺疾病的诊断和监测，是公认的甲状腺自身免疫过程中的重要标志。TgAb阳性常见于Graves病（约60%），通过临床治疗后下降常提示有效，反之亦然，并且停药后复发率较高。（2）分化型甲状腺癌（DTC）：甲状腺球蛋白抗体与分化型甲状腺癌的发生具有相关性，TgAb是DTC相关的独立危险因素，且在预测DTC复发或转移中具有重要价值[14-15]。
3.3 TSH受体抗体（thyrotropin receptor antibody，TRAb）
TRAb又称TSH受体抗体，包括：（1）TSH受体刺激性抗体（TSAb）；（2）TSH刺激阻断性抗体（TSBAb）；（3）甲状腺生长免疫球蛋白（TGI）。TSAb与TSH受体结合引起甲状腺亢进被认为是Graves病的发病机制[16]。治疗甲亢过程中TRAb趋向正常后转阴，表明病情得到控制，若持续阳性，提示治疗疗效欠佳且停药易复发。TRAb转阴后再次转阳，即使无临床症状，常提示疾病复发，在孕妇合并Graves病或存在病史是否停药以及评估新生儿甲状腺功能等方面具有重要意义[17]。
3.4甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）测定
甲状腺滤泡上皮特异分泌甲状腺球蛋白Tg，Tg在甲状腺合成并运输至滤泡的过程中可少量入血液，血液中 Tg的存在即是甲状腺滤泡上皮细胞存在的表现[18]。人体内抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）的存在会导致Tg测定出现错误，因此临床医生应了解患者体内TgAb的情况后进行检测。血清Tg测定的临床应用如下。
3.4.1 在非肿瘤性疾病中的应用 血清Tg用于亚急性甲状腺炎的诊断和疗效观察，亚甲炎时Tg升高，治疗后下降，如Tg仍高，则容易复发。也可应用于鉴别亚急性甲状腺炎和因口服外源甲状腺激素所致假性甲状腺毒症，后者因TSH抑制，Tg含量低。
3.4.2 分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）复发转移的监测 对于分化型甲状腺癌（DTC）患者接受甲状腺全切术和131I治疗后，通过检测血清Tg含量可对肿瘤的残留或复发转移进行监测。Tg由甲状腺特异性分泌，因此对于甲状腺全切术后并进行131I治疗后的患者，血清中Tg不应测到，当监测Tg含量增高时，常提示肿瘤的复发或转移。认为对于全切术后未接受131I清甲治疗的患者，Tg检测价值有限，但也有学者[19]认为对于行甲状腺全切而未接受131I治疗的患者，Tg的监测仍有意义，是术后检测随访的重要手段。约7.5%～25%的DTC患者存在TgAb阳性[20]，由于Tg的检测结果受体内TgAb浓度的影响，临床医生了解患者体内TgAb情况，美国甲状腺协会2009指南（ATA）建议Tg和TgAb联合检测[21]。在DTC 患者的随访中，TgAb 水平降低或消失，也是预后良好的因素之一。TgAb的檢测方法中直接检测TgAb（IMA法）比回收实验更可靠。对已清除全部甲状腺的DTC 患者，Tg测定包括TSH刺激后Tg测定（TSH>30 mU/L）和基础测定。刺激血清TSH的方法有两种：一种是保持甲状腺激素替代治疗的同时，外源注射重组人甲状腺刺激激素（rhTSH），直接提高血清TSH 水平；另一种是患者停服甲状腺激素（L-T4），致患者发生甲状腺功能低下，进而促进垂体分泌TSH，属内源性TSH 刺激[22]。两种方法测得的Tg水平具有高度的一致性。但由于rhTSH的应用受限，国内常用后者测定。 DTC检测Tg切点值设定为：基础Tg（TSH 抑制状态下）为1 ng/mL；TSH 刺激后（TSH >30 mU/L）的Tg为 2 ng/mL[23]。随着实验检测方法的改进，新一代超敏Tg测定方法逐步被应用，超敏Tg测定定义为功能灵敏度（functional sensitivity，FS）≤0.1 μg/L的测定方法。该检测方法无需TSH刺激也可以检测出DTC患者L-T4替代治疗过程中原本无法检出的体内低水平Tg，也避免了DTC患者因停服L-T4而导致的甲状腺功能减低的发生[24]。Giovanella L等[25]研究发现超敏Tg测定方法检测DTC复发率较传统Tg测定检出率明显升高。
Rosario PW等[26]建议DTC患者长期随访Tg从131I清甲治疗后6个月开始，发现与治疗后3个月的Tg水平相比，6个月后下降更为明显。此时应检测基础Tg或TSH刺激后的Tg。131I治疗后1年通过测定TSH刺激后的Tg水平进行疗效评估，随后每半年至1年复查基础Tg。对于高度或中度怀疑复发或转移的患者，还应行131I全身显像。
4 降钙素（calcitonin，CT）测定
甲状腺滤泡旁细胞C细胞主要合成分泌降钙素。降钙素的分泌受血钙的浓度调节，与甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）共同参与体内钙磷代谢的调节。
甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是来源于甲状腺滤泡旁细胞恶性肿瘤，伴随降钙素升高，因此降钙素是MTC的肿瘤标志物。MTC初诊时常伴颈部淋巴结的转移，基础降钙素水平升高常提示颈部淋巴结的转移率明显升高。因此，降钙素是应用于MTC的诊断、疗效评价及提示肿瘤转移或复发的重要标志物。MTC患者体内降钙素的浓度与肿瘤大小呈平行相关。多发性内分泌腺瘤病（multiple endocrine neoplasia，MEN）Ⅱ型大部分合并MTC（90%以上），建议对所有嗜铬细胞瘤患者监测降钙素，以便除外MTC和MEN Ⅱ型的可能性。肺癌、乳腺癌、胃肠道癌的患者血清CT也可增加，另外肝癌和肝硬化患者也可见CT增高。甲亢患者也常合并降钙素的升高[27]。
综上所述，甲状腺实验室检查与甲状腺的自身免疫性疾病、甲状腺恶性肿瘤以及一些全身疾病等密切关联。不同指标其敏感性及特异性均有差异，且同一疾病可伴有多个指标的升高，因此，临床医生应灵活掌握各项指标的临床意义，并鉴别、联合应用于各种疾病的诊断。
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（收稿日期：2017-02-07）
