血液透析患者血清klotho蛋白水平与营养状况的关系

对照组。比较两组人体学指标、血清学指标及营养状况。采用Pearson相关性分析klotho蛋白与人体学指标、血清学指标及营养状况的相关性。 结果 观察组体重指数（BMI）、皮褶厚度（TSF）、上臂围（MAMC）、白蛋白（Alb）、血红蛋白（Hb）、klotho蛋白显著低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、甲状旁腺激素（PTH）、成纤维细胞生长因子-23（FGF-23）、MQSGA评分均显著高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。不同营养不良程度的血液透析患者各指标比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。血液透析患者klotho蛋白与TSF、MAMC、Alb、Hb呈正相关（r = 0.642、0.446、 0.453、0.536，P < 0.05），而与Scr、BUN、PTH、FGF-23、MQSGA评分呈负相关（r = -0.392、-0.382、-0.412、-0.439、 -0.526，P < 0.05）。 結论 血液透析患者中存在血清klotho蛋白低表达情况，且表达水平与患者营养状况密切相关，临床可考虑将其作为治疗血液透析合并营养不良患者的新方向。

[关键词] 血液透析;klotho蛋白;营养状况;相关性

[中图分类号] R459.5          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）12（a）-0096-04

Relationship between serum klotho protein level and nutritional status in hemodialysis patients

LI Jia1   WEI Shanzhai1   SUN Jie1   WANG Yu2   LIU Yitong2

1.Department of Nephrology， Shuyang Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine， Jiangsu Province， Shuyang   223600， China; 2.Department of Nutrition，Shuyang Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine， Jiangsu Province， Shuyang   223600， China

[Abstract] Objective To investigate the relationship between serum Klotho protein level and nutritional status in hemodialysis patients. Methods A total of 113 patients with end-stage renal disease admitted to Shuyang Affiliated Hospital of Traditional Chinese Medicine of Nanjing University （“our hospital” for short） from March 2016 to December 2018 were selected as observation group. According to the modified subjective comprehensive nutrition assessment （MQSGA）， the observation group was divided into group A （well-nourished， 32 cases）， group B （mild to moderate malnutrition， 48 cases）， and group C （severe malnutrition， 33 cases）. Another 90 healthy volunteers examined in our hospital during the same period were selected as control group. The anthropological indicators， serological indicators and nutritional status between two groups were compared. Pearson correlation was used to analyze the correlation between Klotho protein and anthropological indicators， serological indicators and nutritional status. Results The body mass index （BMI）， skin fold thickness （TSF）， upper arm circumference （MAMC）， albumin （Alb）， hemoglobin （Hb） and klotho protein in the observation group were lower than those in the control group， and the differences were statistically significant （P < 0.05）， while serum creatinine （Scr）， urea nitrogen （BUN）， parathyroid hormone （PTH）， fibroblast growth factor 23 （FGF-23）， MQSGA were higher than those of the control group， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. Comparison of various indicators of hemodialysis patients with different levels of malnutrition， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. Klotho protein was positively correlated with TSF， MAMC， Alb and Hb in hemodialysis patients （r = 0.642，0.446，0.453，0.536，P < 0.05）， however， it negatively correlated with Scr， BUN， PTH， FGF-23 and MQSGA scores （r = -0.392，-0.382，-0.412，-0.439，-0.526，P < 0.05）. Conclusion There is a low expression of serum klotho protein in hemodialysis patients， and the expression level is closely related to the nutritional status of patients. It can be considered clinically as a new direction for treating hemodialysis patients with malnutrition.

[Key words] Hemodialysis; Klotho protein; Nutritional status; Correlation

血液透析是指将人体内血液引出，通过透析机对血液进行过滤，随后将新鲜血液回输至人体的一种方法，是治疗终末期肾脏疾病的主要方法，可有效延长患者生存周期[1-2]。但在长期的血液透析过程中，患者通常会存在不同程度的营养不良状况，发生率达23%～76%[3]。营养不良与透析患者的患病率、伤口愈合不良、易感染性、疲乏、康复率及死亡率有关[4]。因此，在透析过程中正确评估患者营养状况，及时发现和纠正营养风险对于患者的预后改善有积极的临床意义。营养不良的发生机制复杂，可能与血液透析患者机体处于微炎症、氧化应激状态或蛋白消耗有关[5]。klotho蛋白是一种主要在肾脏和脑组织表达的基因，最新的研究报道显示[6]，在各种损伤肾脏的病理条件下，klotho蛋白表达量下降，而该基因的表达量下降可进一步加剧肾脏损伤，引起机体恶性循环。本研究从血液透析患者血清klotho蛋白水平与营养状况的具体关系入手，以期寻找营养不良发生的进一步原因，进而改善血液透析患者的生存质量。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年3月～2018年12月南京中医药大学沭阳附属医院（以下简称“我院”）收治的终末期肾脏疾病患者113例作为观察组。纳入标准：①血液透析时间≥3个月，透析时长≥4 h，3次/周;②患者年龄 >18岁。排除标准：①肝硬化、红斑狼疮等自身免疫疾病或恶性肿瘤;②合并重要脏器功能不全;③透析期间伴有明显感染;④近3个月内出现输血或出血史;⑤合并结核病等慢性疾病。其中男67例，女46例;年龄37～67岁，平均（58.10±5.36）岁;血透时间3～13个月，平均（7.38±1.60）个月;糖尿病肾脏疾病25例，慢性肾小球肾炎19例，慢性间质性肾炎30例，高血压肾硬化症23例，紫癜性肾炎16例。另选取同期于我院体检的90名健康志愿者作为对照组，其中男53名，女37名;年龄39～65歲，平均（58.29±5.15）岁。两组性别、年龄比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

根据改良主观综合营养评估法（MQSGA）[7]将观察组分为A组（营养正常，32例）、B组（轻中度营养不良，48例）、C组（重度营养不良，33例）。其中A组男18例，女14例;年龄38～66岁，平均（58.37±4.91）岁;血透时间3～12个月，平均（7.38±1.71）个月;糖尿病肾脏疾病7例，慢性肾小球肾炎5例，慢性间质性肾炎8例，高血压肾硬化症7例，紫癜性肾炎5例。B组男29例，女19例;年龄38～67岁，平均（57.92±4.93）岁;血透时间3～11个月，平均（7.41±1.82）个月;糖尿病肾脏疾病11例，慢性肾小球肾炎8例，慢性间质性肾炎12例，高血压肾硬化症10例，紫癜性肾炎7例。C组男20例，女13例;年龄37～65岁，平均（57.99±5.26）岁;血透时间3～13个月，平均（7.32±1.68）个月;糖尿病肾脏疾病7例、慢性肾小球肾炎6例，慢性间质性肾炎10例，高血压肾硬化症6例，紫癜性肾炎4例。三组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准，患者及家属已签署知情同意书。

1.2 方法及观察指标

1.2.1 人体学指标测量  测量所有研究对象身高和体重，计算体重指数（BMI），计算公式为BMI=体重/身高2。采用北京费森尤斯卡比医药公司生产的皮褶测量仪测量肱三头肌的皮褶厚度（TSF）、上臂围（MAMC）。其中MAMC为上臂中段周径，TSF为尺骨鹰嘴与肩峰中点上大约2 cm处皮肤和皮下组织一并捏起，测量拇指下的皮褶厚度。

1.2.2 血清学指标  抽取所有研究对象清晨空腹静脉血6 mL，3800 r/min离心12 min，离心半径12 cm，分离上清液，置于-50℃冰箱中待测。采用日本奥林巴斯公司生产的AU2700全自动生化分析仪检测白蛋白（Alb）、血红蛋白（Hb）、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、甲状旁腺激素（PTH），采用酶联免疫吸附法检测klotho蛋白、成纤维细胞生长因子-23（FGF-23），严格遵守试剂盒（武汉博士德生物科技有限公司，生产批号：20160128、20161102）说明书进行操作。

1.2.3 营养状况评估  采用MQSGA[7]对所有研究对象进行营养状况评估，MQSGA量表包括饮食、体质量、胃肠道反应、生理功能、皮脂、并发症以及肌肉消耗7个项目。每个指标评分1～5分，总分7～35分，其中 ≤10分为营养正常，11～20分为轻中度营养不良，21～35分为重度营养不良。分数越高，营养状况越差。

1.3 统计学方法

采用SPSS 24.0对所得数据进行统计分析。计数资料以例数或百分比表示，采用χ2检验。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用配对t检验，多组数据比较采用F检验。采用Pearson相关性分析klotho蛋白与人体学指标、血清学指标及营养状况的相关性。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者人体学指标、血清学指标及营养状况比较

观察组BMI、TSF、MAMC、Alb、Hb、klotho蛋白均显著低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。观察组Scr、BUN、PTH、FGF-23、MQSGA评分均显著高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 不同营养状况终末期肾脏疾病患者人体学指标、血清学指标比较

B、C组BMI、TSF、MAMC、Alb、Hb、klotho蛋白显著低于A组，且C组TSF、MAMC、Alb、Hb、klotho蛋白显著低于B组，差异有统计学意义（P < 0.05）。B、C组Scr、BUN、PTH、FGF-23均显著高于A组，且C组显著高于B组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 血液透析患者klotho蛋白与人体学指标、血清学指标及营养状况的相关性分析

血液透析患者klotho蛋白与TSF、MAMC、Alb、Hb呈正相关（r = 0.642、0.446、0.453、0.536，P < 0.05）;与Scr、BUN、PTH、FGF-23、MQSGA评分呈负相关（r = -0.392、-0.382、-0.412、-0.439、-0.526，P < 0.05）;与BMI无相关性（r = 0.151，P = 0.083）。

3 讨论

血液透析是终末期肾脏疾病患者常见的治疗方式，治疗目的在于替代肾脏疾病患者丧失的肾脏功能，帮助清除人体代谢毒物，调节水盐平衡，维持机体正常的新陈代谢[8]。研究显示[9-10]，相当一部分的血液透析患者伴有营养不良状态。长期的营养不良可致患者免疫力低下，进而易发生反复感染并加重炎性反应，延长住院时间，增加死亡风险。目前临床尚无统一的标准评估患者营养状态，常采用营养学指标（Alb、Hb）或人体学指标（BMI、TSF、MAMC）等进行评价。本研究结果显示，观察组BMI、TSF、MAMC、Alb、Hb均低于对照组，且不同营养不良程度患者比较，各指标差异有统计学意义（P < 0.05），与王茜等[11]研究结果一致，提示血液透析患者营养状况相对于健康志愿者较差。另外，本研究中Scr、BUN、PTH、FGF-23、MQSGA评分均显著高于对照组，且不同营养不良程度血液透析患者Scr、BUN、PTH、FGF-23比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。可能是因为血液透析患者因肾脏功能下降、肾实质减少，易出现钙磷代谢紊乱，导致Scr、BUN、PTH、FGF-23分泌增加[12]。长期钙磷代谢紊乱会导致甲状旁腺机能失调、肾性骨病等的发生，并引起营养不良[13]。谭俊元等[14]证实，血清BUN、Scr、PTH有助于肾性骨营养不良患者的诊断。另有研究显示，FGF-23参与调节血清1，25-二羟维生素D3和磷平衡，其介导的骨-肾轴可能加重终末期肾脏疾病患者钙磷代谢紊乱、营养不良等并发症的发生[13]。因此，Scr、BUN、PTH、FGF-23可作为反映血液透析患者营养状态的指标。然而，上述指标在评估血液透析患者具体的营养不良严重程度方面尚缺乏客观性、全面性及准确性，同时受到很多非营养因素如炎症、感染、尿液Alb丢失等干扰。因此，临床亟需寻找针对血液透析患者营养不良严重程度方面的评估指标。

klotho基因最初是因为抗衰老作用而被临床学者认识。随着深入研究，该基因表达缺陷小鼠表征与尿毒症患者的临床表现极其相似，在终末期肾脏疾病患者的发生发展中起到重要作用[15-16]。klotho蛋白可分为膜型和分泌型，人体内分泌型的含量明显高于膜型。其中膜型位于细胞膜，可与FGF-23成为共受体，进而调节机体血磷平衡。而分泌型来自于膜型klotho蛋白胞外区的水解脱落，伴随着血液循环可作用于远端靶器官[17-18]。本研究中，观察组患者klotho蛋白水平低于对照组，且不同程度营养不良患者的klotho蛋白比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。提示klotho蛋白表达的高低可能与患者营养不良程度有关。究其原因，klotho蛋白仅表达于肾脏、生殖器官、脑脉络膜等有限组织中，血液透析患者由于肾脏功能受损，肾脏多种基因蛋白表达均受到严重影响，导致klotho蛋白水平改变[19]。进一步Pearson相关性分析结果显示，血液透析患者klotho蛋白与MAMC、Alb、Hb、TSF呈正相关，而与Scr、BUN、PTH、FGF-23、MQSGA评分呈负相关。提示，血液透析患者血清klotho蛋白表达与机体营养状况密切相关。分析可能原因：既往研究证实[20]，营养不良的发生与机体慢性炎症紧密相关，主要表现为机体慢性炎症增加机体代调、抑制患者食欲、加速蛋白质分解。血液透析患者普遍处于慢性炎症状态，而klotho蛋白可通过抑制由肿瘤坏死因子-α诱导的黏附分子表达和核转录因子-κB的激活而发挥抑制炎症的作用，血液透析患者营养不良可能与血清klotho蛋白下降诱发了炎症因子释放增加有关[21]。此外，针对血液透析患者而言，Scr、BUN、PTH与机体的蛋白分解率相关。血清klotho蛋白可直接通过钠离子、磷离子的作用引起Scr、BUN、PTH分泌增多[22]。由此可推测klotho蛋白与营养学指标的正相关性可能是通过Scr、BUN、PTH水平升高来介导的。

综上所述，血液透析患者中存在血清klotho蛋白低表达情况，且表达水平与患者营养状况密切相关，临床可考虑作为治疗血液透析合并营养不良患者的新方向。

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（收稿日期：2019-07-17  本文編辑：王晓晔）

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