中图分类号：R730.6；R730.51
文献标识码：A
文章编号：1006-1533(2011)02-0080-03
恶性胸腔积液是恶性肿瘤胸膜转移或原发于胸膜的恶性肿瘤所致，为恶性肿瘤常见并发症之一。恶性胸腔积液病情发展较为迅速，积液量生成多，造成患者呼吸困难，严重影响患者的生存质量，甚至危及患者的生命。因此，迅速、有效地治疗恶性胸腔积液是整个肿瘤多学科治疗的重要环节之一。
生物免疫治疗是当前肿瘤治疗中发展最为迅速、研究最为活跃的领域，用于胸腔内注射，既能诱导产生免疫效应细胞而发挥抗肿瘤作用，又可使胸膜产生化学性炎症粘连而使胸膜腔闭塞，且对机体刺激轻微，元骨髓抑制和消化道反应等，因此近年来广泛应用于恶性胸腔积液的治疗。
1 白介素-2(IL-2)
IL-2是20世纪80年代末开始应用于临床肿瘤生物治疗，经临床研究证明，II－2能显著地增强T细胞、B细胞、巨噬细胞和NK细胞的免疫功能，又能诱导新型的杀伤细胞LAK细胞，激活TIL，还能与其它多种细胞因子之间协同增强免疫功能。常用量为l×105u／次，用生理盐水稀释后注入胸腔，然后注入地塞米松10mg，每周1～2次，连续2～4wk。同时，LL-2注入胸膜腔还可以产生非特异性炎症，使胸膜增厚粘连，减少积液渗出。不良反应主要为寒颤、发热、水钠潴留及流感样症状，其控制胸水的机制可能与激活胸腔内的免疫功能有关。
胸腔内灌注抗肿瘤药联合生物反应调节剂(简称生化治疗)对于恶性胸腔积液的临床疗效是目前公认的。IU-2联合顺铂控制恶性胸腔积液，不仅能增强杀伤胸腔内肿瘤细胞的作用，又能增强机体的细胞免疫功能，且据研究，两者联合使用具有协同作用。邓述恺等报道，胸腔内灌注IL-2联合顺铂控制肺癌恶性胸腔积液的有效率为86.2％，而出现发热、恶心、呕吐等毒副作用的概率与单用顺铂组没有差别，与有关文献报道结果相似。胸腔置管闭式引流并腔内灌注IL-2联合顺铂对控制肺癌恶性胸腔积液的临床疗效是肯定的。
2 肿瘤坏死因子(TNF)
TNF是由激活的巨单核细胞系统产生的内源性多功能调节因子，是迄今为止发现的抗肿瘤活性最强的细胞因子之一。最明显的活性特征是可以在体内或体外杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞无明显的毒性作用，且抗肿瘤作用未见明显的种族特异性。目前认为TNF的抗肿瘤机制主要有以下几个方面：1)通过TNF受体介导的对肿瘤细胞的直接杀伤作用；2)抑制细胞生长，诱导凋亡；3)通过损伤肿瘤的血供系统而导致肿瘤的坏死；41通过引发肿瘤局部炎症反应和促进免疫应答发挥抗肿瘤作用；5)逆转肿瘤细胞的多药耐药，增强对化疗药物的敏感性。而天然的TNF毒性较大，rmhTNF对其结构进行了改造，改造后TNF毒性明显降低，活性明显增加。
外源性的TNF进入胸腔内后，可在肿瘤局部获得较高的TNF浓度，达到较好的治疗效果，而不出现全身大剂量用药引起的严重不良反应。李咏梅等研究发现，采用rmhTNF胸腔内注射治疗恶性胸腔积液，有效率高达91.1％。其中，45例因大量胸腔积液导致恶液质的患者经rmhTNF局部治疗后，32例重新获得放化疗的机会，明显改善了患者的生存质量，延长了患者的生存期。
3 干扰素(IFN)
国外于20世纪80年代开始将IFN用于胸腔注射治疗肺癌、乳腺癌等所致的胸腔积液。临床试验证明，IFN有直接和间接的细胞毒、细胞静止、免疫刺激等作用，可抑制细胞癌基因表达，诱导肿瘤细胞分化，促进肿瘤细胞逆转。临床结果显示，对于多种肿瘤导致的胸腔积液有效，特别是对卵巢癌所致的胸水效果明显，有效率达73.9％。临床常用a－干扰素，剂量从数万单位至上百万单位不等。
4 高聚金葡素(HAS)
HAS是一种从高效、低毒的金黄色葡萄球菌变异株代谢产物中提取的生物制剂，其主要成分是C型金黄色葡萄球菌肠毒素，这种毒素现已被确认是一种对T细胞具有强大刺激功效的超抗原，它不需要传统抗原提呈细胞(APC)的加工处理，以MHCⅡ类分子依赖或非依赖的方式递呈，结合于T细胞抗原受体(TCR)的Vβ而激活T细胞。T淋巴细胞受刺激后可产生IL、IFN、TNF以及集落刺激因子等大量的细胞因子，具有广泛的生物活性，能显著提高机体对肿瘤的免疫力，如提高自然杀伤细胞的活性，增强巨噬细胞的吞噬能力，提高淋巴细胞转化率，还能直接抑制肿瘤细胞的生长，并可增加外周白细胞数量，修复损伤的组织细胞。对于适合现有姑息疗法、功能状态差、不宜接受全身化疗、伴有恶性胸腔积液的Ⅲb期患者是一种颇具吸引力的治疗选择。国内有HAS和5-Fu联合使用治疗恶性胸腔积液的做法，不仅效果比单用其中的任何一种明显加强，而且可以减轻化疗所致的食欲不振、恶心呕吐、腹痛、腹泻甚至血便等消化道症状。另外，HAS能保护骨髓造血功能，升高白细胞和血小板，使肿瘤患者的全身化疗得以顺利全程进行。HAS与5-Fu联合使用能使抗肿瘤作用相互协同，副作用轻微，是治疗恶性胸腔积液较理想的药物。
5 短小棒状杆菌(CP)
CP是一种厌氧的革兰阳性杆菌，其细胞壁的脂多糖成分可以触发多个核白细胞浸润，能促进恶性胸腔积液中淋巴细胞DNA的合成，并释放单核吞噬细胞活化因子，激活巨噬细胞，对肿瘤具有杀伤作用，影响肿瘤细胞的生存，同时，通过刺激胸膜组织中大量巨噬细胞，引起强烈的化学性胸膜炎，使胸膜纤维化、粘连，其有效性类似于四环素和博莱霉素，为不能耐受顺铂的患者提供了一种新的选择。
6 胞必佳(N-CWS)
又称红色诺卡菌细胞壁骨架，是红色诺卡氏菌菌体经破碎、化学提取后的细胞壁骨架的冻干剂型，是一种免疫调节剂，主要成分是诺卡霉菌酸、阿拉伯半乳糖和黏肽，能通过巨噬细胞释放单核活素，刺激T细胞和B细胞，细胞致敏后释放出成纤维细胞增殖因子，可抑制肿瘤细胞及增强体内巨噬细胞、T细胞和自然杀伤细胞的免疫活性，还能诱导机体产生IFN、LAK细胞和TNF等，对肿瘤具有良好的免疫治疗作用。N-CWS与胸膜广泛接触后能使脏层和壁层胸膜粘连，从而限制积液重聚。N-CWS是一种免疫调节剂，能提高巨噬细胞的抗肿瘤活性及提高NK细胞杀伤肿瘤的活性，具有防止肿瘤转移的功能，能从病因上抑制胸腔积液的产生。N-CWS毒副反应较轻，无骨髓抑制，无消化道反应，不引起心电图改变，对肝肾功能无影响。虽有发热，但经对症处理症状能缓解。使用方法：尽量抽尽胸水，胸腔内注入600μg／次，用生理盐水20mL，稀释后注入，每周1次。曲朝英等应用N-CWS胸腔内注射治疗恶性胸腔积液，有效率达80％。
7 A群链球菌提取物
A群链球菌提取物(代表药物国外为OK2432，国
内有沙培林、力尔凡等)系青霉素处理的B族溶血性链球菌低毒株的冷冻制剂，能破坏肿瘤细胞的DNA合成，还能激活宿主免疫系统和NK细胞活性。由日本Okamoto及其助手于1964年研制，被认为是一种良好的生物反应调节剂和优秀的免疫增强剂，有细胞毒和硬化剂的双重作用，能全面增强机体的免疫功能，改善全身状况，可针对恶性胸腔积液进行安全、有效的治疗，特别适用于年老体弱或不能耐受强效化疗的晚期患者。由于对淋巴系统具亲和力，可加速淋巴管的引流；具有直接的细胞毒性及抑制肿瘤细胞的活性，可抑制肿瘤细胞DNA和RNA合成。作为一种新型免疫调节剂，A群链球菌提取物具有较好的非特异性抗肿瘤免疫治疗及直接杀伤肿瘤细胞作用，还可通过刺激胸膜反应使胸膜增厚粘连。不良反应小，可能出现注射局部皮肤红肿，偶见水疱、皮疹；部分有发热，青霉素过敏者禁用。文献报道，沙培林治疗恶性胸腔积液疗效为90％左右。
8 树突状细胞(DC)
DC是目前发现体内唯一能刺激初始T细胞增殖的抗原递呈细胞，在机体的免疫应答中有重要作用。虽然细胞因子激活恶性胸腔积液中的淋巴细胞已取得了一定的临床疗效，但细胞因子的刺激毕竟是非特异性的，通过体外诱导培养出功能性DC，负载肿瘤抗原后递呈给细胞因子活化的淋巴细胞，应能增强其抗肿瘤活性及特异性。但肿瘤患者体内的DC难以进行有效的抗原递呈，故体外获取肿瘤特异性的成熟Dc成为治疗的关键，国内已能成功在体外诱导成熟的DC。体外诱导培养后，可以将DC直接回输，作为肿瘤疫苗重启机体的抗肿瘤免疫反应，也可以体外激活效应细胞后获取特异性细胞毒性T细胞(CTL)，进行被动免疫治疗。因此，综合利用恶性胸腔积液中诱导培养的DC和淋巴细胞进行肿瘤免疫治疗，可以为相关患者的治疗提供新的方案，但疗效有待于临床研究的进一步观察。
9 肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)
恶性胸腔积液中的淋巴细胞体外分离后，以各种细胞因子刺激，使其恢复抗肿瘤活性，再回输给患者，是目前利用淋巴细胞进行免疫治疗的新方法，它能够清除手术及放化疗后体内微小残留病灶，甚至使部分晚期、难治性恶性肿瘤得到缓解。林菁等从恶性胸腔积液中分离自体TIL体外扩增2wk，重新输入胸腔，对恶性胸腔积液的治疗总有效率达92.3％。经TIL治疗可杀伤转移到胸腔内的肿瘤细胞，并引起肿瘤供血血管的损伤，使其闭塞、减少血流而发挥抗肿瘤作用，使胸腔积液中的肿瘤细胞明显减少，并可以溶解再生小血管和淋巴管，促进积液的吸收。
10 结语
恶性胸腔积液是晚期恶性肿瘤的常见并发症，其进展较迅速，如不及时进行正确的治疗，据统计平均生存期小于6个月。近年来，治疗恶性胸腔积液的方法很多，都取得了一定的效果。目前认为最有效且最能被患者接受的治疗方法仍然是胸腔排液治疗，也就是及早尽量排完胸腔积液，然后向胸腔内注入药物，使壁层和脏层胸膜粘连，减少或完全控制胸腔积液的生成。生物免疫制剂在恶性胸腔积液的应用有很大的发展前景。
