专家介绍:
王振坤:著名医学科普作者,锦州市传染病医院暨锦州市肝病研究所专家组主任医师,曾任卫生部肝炎防治健康教育计划特邀专家、中华预防医学会系列杂志《中国误诊学杂志》编委、《中华现代中西医杂志》、《中华现代内科杂志》专家编辑委员会编委,中华医学会科普创作研究会会员。从事传染病临床及肝病临床研究40余年,在省级以上专业刊物发表学术论文70余篇,发表科普文章2000篇,多次在全国、省、市获奖,出版医学著作、科普读物《肝炎 肝硬化 肝癌》、《抗生素临床应用问答》、《儿童保健全书》、《解读中国第一病——乙肝》、《乙肝病毒携带者365天》等19种,其中《肝炎 肝硬化 肝癌》一书在台湾以繁体字出版。
药物性肝病,就是病人或者健康者在用药或保健品后产生的肝脏损害,也叫药物性肝损伤,或叫药物性肝炎。
目前,人们对药物性肝病的认识存在许多误区,多数人甚至不了解、不重视这种疾病,缺乏警惕性。
今天,辽宁省锦州市传染病医院主任医师王振坤和我们一起来拷问“药物肝”。
尴尬的“药物肝”
《家庭药师》(以下简称FP)记者:药物引起的肝脏损伤很少见吗?
王振坤:人们只是听说病毒性肝炎,例如甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎等,根本没听过什么药物性肝病。有些人纳闷:哪有那么多的药物性肝炎,是不是医生用来吓人的?在临床上报告的药物性肝病确实不是很多,但最近几年在逐渐增多。
有时医生不愿意诊断药物性肝炎。因为药物是医生开出去的,既然这种药能引起肝损害,为什么要开给病人?会惹出一些麻烦。还有这样的尴尬:从甲医院转到乙医院的病人,被乙医院诊断为某药物引起的肝病,病人就去找甲医院算账,甚至打官司,引发不少矛盾。谁也不愿意惹事儿。所以,医生常常会在第一诊断上写“肝炎,原因待查”;第二诊断上写“药物性肝炎?”后边一般加一个问号,以便留有余地;也有不少医生还不认识药物性肝病,因为病人具有肝炎表现,医生“先入为主”而诊断为病毒性肝炎,至于是哪一种病毒引起的肝炎,慢慢再查吧。
有时候,病人听说自己转氨酶升高了,就以为一定是病毒性肝炎。数据显示,临床上实际发生的药物性肝病数量为正常报道的16倍。我国报告的药物性肝病更少。国外资料显示,药物性肝损害占住院黄疸病人的2%~5%,在所有急性肝炎住院病人中,约10%是药物性肝损伤,在老年肝病中,约有20%为药物性肝病。还有报告指出,50岁以上肝炎病人中,约40%是药物性肝损伤。因此,有专家估计,每100个接受药物治疗的病人中,约有1例在住院期间发生过药物性肝病。
由此可见,药物性肝病并非少见。当病人被诊断为药物性肝病后,不要发火,不要动辄责难医生,找到病因是好事,及时治疗就是了。如果明明是药物性肝病,而没有诊断出来,继续应用损伤肝脏的药物,后果可就严重了。药物性肝病在医疗活动中是不可避免的问题,要正确面对。
可怕的“药物肝”
FP记者:药物性肝病真的那么可怕吗?
王振坤:欧美国家经济发达,科学先进,但他们的药物性肝病挺多,在急性肝功能衰竭病例中有30%~40%是药物引起的。美国每年发生急性肝功能衰竭约2000余例,50%是由药物引起的。这是一种非常严重的疾病,治疗困难,死亡率非常高。病人原有的疾病并不重,却可因为用药引起急性肝衰竭而死亡,还不可怕?药物性肝病有三种类型:一是肝细胞型,以肝细胞损害为主;二是胆汁瘀积型,以胆汁沉积肝内小胆管(高度黄疸)为主要表现;三是混合型,即上述二者兼有。其中肝细胞型(黄疸)在停药后,病死率仍然高达10%,这是一种最严重的药物性肝病。药物性肝病发现得晚,同样会发生肝硬化,其在临床上也不是罕见病例,已发生肝硬化,停药后还是肝硬化。严重的问题是大家不认识药物性肝病,已发生肝损伤却还在应用,不停药,使肝脏损害越来越重。总体说来,认识到是药物性肝病,就必须停药,在停药后,病情也会朝好的方面转化,但不是停药就万事大吉,还应当注意变化。
他没有,你不一定也没有
FP记者:一个人用过这种药没出现肝脏损害,另外一个人用了为什么会发生肝损害?像那些准字号药品是不是就不会发生肝损害?
王振坤:诚然,被国家食品药品监督管理局批准生产的药品是安全的,这没有问题,但对用药者来说,少数人仍然可能产生肝损害。一种药引起肝损害的概率约为10000∶1~1000000∶1,也就是说,1万至100万个人用同一种药,其中可能有1个人会发生肝损害,这就是药物学家说的“药物性肝损害的不可预测性”。常言道“是药三分毒”,也是这个道理。一种药品从药厂推向临床应用,要经过Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期乃至Ⅳ期的临床试验,在Ⅰ、Ⅱ期时,应用该药品的人数虽然达到要求,但还不是非常广泛,可能没有发现肝损害。到了Ⅲ、Ⅳ期临床试验时,应用范围扩大了,参与的人数更多,就可能会有人出现这样或那样的毒副反应。即使Ⅲ、Ⅳ期没有问题,在以后的临床应用中仍可出现严重的肝脏损害,有的药物经不起临床广泛应用的考验,不断出现肝毒性或其他毒性作用,虽然已获批准,还得被召回。
它会玩“潜伏”
FP记者:在用药1~3个月没发现肝损害,以后还会出现吗?停药后就肯定安全了吗?
王振坤:一般说,药物性肝损害大多数是在应用药品当中发生的,停药后可慢慢恢复。但是,药物在人体内的代谢过程是非常复杂的,停药后有时药物仍然没有全部排出体外,体内的氧化还原、水解反应还在进行中,其代谢产物仍然可能导致肝损害;另外,有的药物可能引起人体“迟发性过敏反应”,在停药后,肝损害可能继续恶化;胆汁瘀积性肝损害在停药后病情可延长达1年。此外,临床医生常观察到这种现象:病人服用某种药品1~2个月甚至更久,才发生肝损害。有专家发现,病人用药迟至90天后才发生肝损害;也有报导称,某些病人使用抗结核药到100天才出现肝损害。也就是说,用药1~2个月的安全并不等于今后继续应用总是安全的,还需要提高警惕。因为某些药品到了人体内有蓄积作用,蓄积越多,也就越容易发生肝损害,这类药物与应用剂量成正相关,应用越多,也越容易发生肝损伤。
纯中药也会伤肝
FP记者:纯中药和纯中药制剂真的不会导致肝脏损伤吗?
王振坤:目前,在媒体上的药品广告,经常宣传纯中药制剂没有任何毒性,几乎成了口头禅,许多人也被这种广告所迷惑。实际上,中草药引起的肝损伤并非少见,这早已被医学家们所证实。现已发现至少有60种中草药及其制剂可致肝损害,如首乌、黄芩、黄药子、马兜铃、雷公藤、苍耳子、百合、番泻叶、土荆芥、芫花、苦楝子、苦楝皮、贯众、薄荷、丁香、肉豆蔻、水田七、天花粉等等,长期应用均可致肝损害。日本报告显示,最常用的小柴胡汤还可引起自身免疫性肝损害。许多中药方剂的有效成分非常复杂,一直也没有搞清,其毒理学更是一片空白,至于偏方、秘方就更需要重视了。
世界卫生组织(WHO)监测中心于1968年~1999年,从55个国家收集了8985份与草药不良事件有关的报告,国内的专业杂志也不断报导中草药所致的肝损害。说“纯中药制剂可能有肝毒性”并不是否定中草药的作用,相反,中草药大致上是相对安全的,也是治疗的重要手段。我国群众比较信赖中草药,也习惯了应用中草药治病,应用者多了,出现药物性肝病的可能性就增加了。但长期以来,人们对中草药毒性缺乏研究和认识,为了更好地挖掘这个中华瑰宝,应当深入研究和客观评估中草药的性能,这是科学发展观的需要,一味地说“纯中药没有任何毒性”,对广大人民群众是不负责任的。
保健品不伤肝?错!
FP记者:保健品没有肝毒性,最为安全。此话对吗?
王振坤:也常有使用保健品导致肝损伤的报导,比如最近就有减肥茶、乌发保健品引起肝脏损害的事件发生。还有染发剂引起肝损伤的临床报告。所谓保健品,其实应称为保健食品,叫做保健药就不对了,它只是具有保健功能,但是,我国的保健食品中常常被加入某些中西药物,出现毒副反应也就容易理解了。即使不加入其他药品,其也可引起肝毒性反应。因此,对市售的保健品一定要严格选择,不能跟着广告跑,不能将其当成药品,它不能治病;也不能将它当成十分安全、万无一失、多多益善的补品;不要别人用你也用,免得到头来别人发病你也发病。
老药篓子更要警惕
FP记者:久经考验的“老药篓子”,吃了一辈子药,都没有问题,还能患药物性肝病?
王振坤:回答是肯定的。现实情况是:药物性肝病以老年人为多,有报告显示,231例药物性肝病中,60~80岁的人占20.35%,80岁以上的占4.9%;还有92岁、101岁的人发生药物性肝病的报告。从各地的报告分析,他们的平均年龄都在45~55岁。
从生理学角度看,老年人的肝脏开始萎缩,肝细胞数量大大减少,肝脏内的药酶活性明显下降,不能很好地处理进入肝脏的药物,或者说肝脏的解毒功能下降了,当然也就更容易发生肝损伤。因此,所有的“老药篓子”都应定期查一查肝功能,看是否有肝脏的损伤。药物性肝病表现多种多样,轻重不一,有的人没有症状,有的人肝损害非常严重,而老年人感觉不够灵敏,甚至损伤较重也没有感觉到。所以,老年人用药更应提高警惕。用药种类较多、身体肥胖、患有糖尿病、嗜酒或酗酒,原来患有肝病、肾脏功能不好的老年人,用药尤其要警惕。常见的易引起肝损伤的药物有抗生素类、抗结核药物、抗肿瘤药物、中草药类、抗精神病药物、解热镇痛药类等。
药少一样会伤肝
FP记者:用药很少不会发生药物性肝损伤吗?
王振坤:从药物性肝损伤的发病机制来看,有的是药物的直接肝损伤,就是药物直接作用于肝细胞,构成肝损害,这种肝损害的确与药物的累积剂量相关,用药越多越久,越容易发生肝损害。但是,还有一种是免疫性肝损害,或者说是由所用药物的过敏反应引起的。药物进入体内后,经过代谢、分解等过程,产生活性代谢产物,也许它本身不能构成过敏,但它是一种半抗原,与肝细胞蛋白结合而成为全抗原,所有抗原都要刺激免疫系统,引起免疫反应,导致肝细胞免疫性损伤,这就是“过敏”。这种肝损伤与药物剂量没有依赖关系,虽然用的药很少,但同样会发生过敏性肝损伤。还可能有家族史。因此,不能以为自己用药少就高枕无忧了,一片药、一服药、用一次、注射一针、服一天,都可能发生问题。这不是吓唬人,更不是忽悠人,主要是让大家充分认识药物性肝病的多样性,头脑中多一根弦。
进口药也伤肝!
FP记者:进口药物,纯度高,毒性小,还会发生药物性肝病吗?
王振坤:药物性肝病与药物的纯度无关,是药物本身引起的。这些药物进入人体后,都要到肝脏代谢,通过药酶作用,肝脏会产生一种叫做“谷胱甘肽”的物质,与其结合,成为无毒性的物质后被排出体外,不发生肝损害。当药物过量、代谢异常或特异体质时,产生的毒物多,消耗大量的谷胱甘肽,结果毒物堆积在肝内,造成肝细胞中毒,形成肝损伤,或者通过免疫反应引起肝损伤。所以,再纯的药物仍然可发生肝损害。实际上,发达国家的药物性肝病报告要比我国多几十倍,比如美国有2.5亿人口,每年报告药物性肝病28万例以上,而我国13亿人口,每年只报告不到1万例。这一方面说明我们对药物性肝病重视不够,认识不足,报告的病例太少,我们与人家有差距;另一方面也反映发达国家的药(进口药)同样也会引起肝损害,不管国产药还是进口药,都会引起肝损害。
医患共同努力
才能防治“药物肝”
FP记者:诊断药物性肝病全都是医生的事吗?病人应当如何对待?
王振坤:直到现在,全世界的医学家还没有一个认可的药物性肝病诊断标准或诊治指南,目前主要采取“排除法”来诊断,排除其他肝病,就是药物性肝病了。国际上流行一个诊断计分表,对服药病人的症状、体征及化验指标进行评估计分,达到一定分数就可诊断为药物性肝病。几经改进,仍然挺麻烦,也不是那么得心应手,大家仍然有一些看法,但是,只要充分认识到了,结合用药史,专科医生还是可以正确诊断的。
诊断本来是医生的事情,为什么要向读者说这些?就是要让大家在服药中提高认识,提高警惕,不断向医生提供用药后的一些信息,特别是用药史必须说清,哪怕是一片药也要讲出来。有位将近60岁的经理,因为黄疸先后两次住院,一直诊断不清,怀疑有药物性肝病,但该经理否认服用过任何药物,后来反复询问,他才吞吞吐吐地说服用过补肾壮阳药,1次服用4片,每次发病前他都服用此药。问题症结终于找到,加上他服药后关节痛、身上起红疙瘩,可诊断其肝损害就是服药过敏所引起的。药物性肝病的诊断不只是医生的事,而是医患共同的事。药物性肝病表现复杂,轻重不一,只有医患共同努力才能早诊断,早干预,病人才会减少损失。
