【摘要】苯乙酰结构是非常重要的结构片段，出现在许多上市药物的结构单元中。将苯乙酸衍生以获取具有独特生物活性的新型苯乙酸衍生物，仍然是新药研发中具有吸引力的研究课题。本文概述了部分苯乙酸衍生物在抗炎、抗风湿、抗菌、治疗缺陷多动障碍、治疗慢性胰腺炎等领域的研究状况。
【关键字】苯乙酸； 苯乙酸衍生物； 生物活性
Biological activities of phenylacetic acid derivatives
Xiaohua Liu， Yuan Cao， Li Fan*
（School of Chemistry and Chemical Engineering， Southwest University ， Chongqing 400715）
【Abstract】 Phenylacetyl is very important structural fragment among of the structural units of the drugs listed. New derivatives of phenylacetic acid are probable to have unique biological activities. Synthesis of phenylacetic acid derivatives is still an attractive research field of new drug development. This article outlines the research progress of phenylacetic acid derivatives in the antiinflammatory， antirheumatic， antibacterial， treatment of the deficit hyperactivity disorder and the chronic pancreatitis， and other aspects.
【Keywords】 phenylacetic acid； phenylacetic acid derivatives； bioactivity
【中图分类号】R917 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851（2014）04-0028-01
苯乙酸（phenylacetic acid， PA）是重要的化工原料，PA本身也具有抗癌[1]等活性；由PA合成的某些衍生物如对羟基苯乙酸、苯异丙胺、氯代苯乙酸乙酯是重要的药物中间体，其它许多苯乙酸衍生物则具有重要的药学性质，如消炎镇痛、杀菌、防止心肌梗死、防治卵纲病害以及治疗风湿性关节炎、慢性胰腺炎、缺陷多动障碍等病症[2]。本文按照苯乙酸类化合物的生物活性进行分类概述。
1 抗炎及抗风湿的苯乙酸衍生物
许多苯乙酸衍生物（见图1）对炎症和风湿病具有显著的治疗效果。阿克他利（1a）是由日本三菱化学公司开发、并于1994年在日本上市的新一代抗风湿药物，是此代药物中的第一个上市品种，主要是通过纠正免疫紊乱及免疫调节来缓解和改善风湿病[3]。张雪等以苯乙腈为起始原料经硝化、水解、还原、乙酰化等合成阿克他利，是一种简易的合成方法[4]。
由诺华公司研发的新型高选择性环氧化酶-2 （COX-2） 抑制剂罗美昔布（1b），为非甾体抗炎药，主要用于治疗风湿性关节炎等疾病[5]，于2005年在巴西成功上市[6]。邬瑞斌等[7]使用市售的对碘甲苯和2-氯-6-氟乙酰苯胺为原料，以碘化亚铜为催化剂、N，N’-二甲基乙二胺为配体，经由改进的Ullmann- Goldberg反应缩合后，再经碱性水解、氯乙酰化、分子内傅-克烷基化和水解开环合成罗美昔布， 总收率达45.5 %。
双氯芬酸钠为第三代非甾体抗炎药（1c），汽巴-嘉基公司研制，于1974年在国外上市。国内于1985年开发成功，许多药厂相继投产。目前主要用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎、关节周围病变以及创伤引起的肌腱、韧带、肌肉及关节损伤[8]，其消炎、镇痛、抗风湿作用比阿司匹林强20多倍。
布洛芬（1d），也是一种重要的非甾体抗炎镇痛药。由于其解热、镇痛、消炎作用大于阿司匹林，而副作用却比阿司匹林小得多，故其可以作为阿司匹林的替代品[9]。
2 治疗缺陷多动障碍（ADHD）的苯乙酸衍生物
ADHD是儿童期常见的一种行为障碍，并可持续至成年期[10]。苯乙酸衍生物中的哌醋甲酯（2a）和胍法辛（2b）对治疗ADHD都可起到很好的疗效[11]。
哌醋甲酯是治疗注意缺陷多动障碍最常用的药物之一，多用于4-5岁较严重患儿。其速释片起效快，半衰期短；缓释片起效慢，维持时间长，血浆峰波度低；控释片含有一个渗透泵，能将药物释放时间延长至10 h[12].
资料显示α2肾上腺素能受体的功能障碍在ADHD病理生理机制中扮演重要角色。胍法辛对α2肾上腺素能受体选择性强，且其镇静、降低血压的副作用相对较小[13]，是一种长效抑制剂。目前虽然只有有限的实验证明其改善注意力障碍效果好，但其在临床用于治疗ADHD症状已越来越普遍。
3 抗菌的苯乙酸衍生物
3.1 针对人体的抗菌药物
青霉素、头孢雷特类药物是最常见的有抗菌活性的药物。其中青霉素G（3-1a）、头孢雷特（3-1b）是比较典型具有抗菌活性的苯乙酸衍生物。
青霉素G生产量特别大，具有抗菌作用强、疗效高、毒性低等优点，是治疗细菌性感染的首选药物，临床最常用的抗菌药物之一，并且是合成其他青霉素类抗生素的主要原料。青霉素是β-内酰胺类抗菌药物，其抗菌作用主要是通过抑制粘肽转肽酶来抑制细胞壁的形成，导致细菌死亡。由于人体细胞无细胞壁，药物对人体细胞不发生作用，致使该类药物具有很高的选择性和低的毒性[14]。作为天然抗生素之一，其主要的提取方法有萃取法[15]和液膜法[16]。
头孢雷特是一种非肠道使用的半合成广谱抗生素，其杀菌活性是对细胞壁的生物合成具有抑制作用，而且对一些β-内酰胺酶具有高度稳定性，不容易被β-内酰胺酶破坏。对体外革兰阴性菌如大肠埃希菌、克雷伯雷、奇异变形杆菌、普罗威登菌、柠檬酸杆菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、消化球菌等都有抗菌活性。黄君勤等采用新方法创造性地合成了新活性酯[17]，继而将7-ACA和5-巯基-1，2，3，4-四氮唑-乙酸在BF3-Et2O体系中合成关键中间体，而后与活性酯对接合成头孢雷特。
3.2 针对植物体的抗菌药物
目前给农作物施以农药已是很普遍的现象，但其在农作物上的残留及其对人体的毒性是人们一直关心的话题。苯乙酸衍生物中的苯霜灵（3-2a）和嘧菌酯（3-2b）为两种低毒的杀菌剂，应用非常广泛。
苯霜灵是意大利特迪公司1978年率先申请专利、意大利法莫普兰特公司1981年开发形成的，通用名Benalaxy，商品名Galben，是一种新型N-酰基丙氨酸类内吸性杀菌剂，具有高效、低毒、持效期长，对作物安全等特点，并可保护植物免受病原菌的侵染。可广泛用于黄瓜、番茄、白菜、马铃薯、葡萄、烟草等多种经济作物，防治霜酶病、早疫病、晚疫病、烟草黑胫病、草皮腐霉病等[18]。张俭采用苯乙酰氯与N-（2，6-二甲苯基）-丙氨酸甲酯（简称NA）缩合而合成苯霜灵[19]。
嘧菌酯是一种甲基丙烯酸酯类杀菌剂，于2001年在中国首先登记用于防治辣椒炭疽病、黄瓜霜霉病和番茄晚疫病。目前嘧菌酯除了防治蔬菜病害外，还用于防治果树病害。在国外，嘧菌酯广泛用来控制各种作物病害，其中包括稻瘟病、纹枯病、瓜类灰霉病等[20]，具有杀菌活性高、杀菌谱广、内吸性强、对非靶标作物安全且与环境相容性好等特性[21]。
4 其他活性的苯乙酸衍生物
苯乙酸衍生物众多，生物活性谱广。除上述介绍以外，其他的如卡莫他特（4a）可治疗慢性胰腺炎，氯吡格雷（4b）抗血小板、能防治心肌梗死等。
卡莫他特主要以其甲磺酸盐的形式用于临床治疗。甲磺酸卡莫他特，为非肽类蛋白酶抑制剂，它的作用机制为口服后迅速作用于机体的激肽生成系统、纤维蛋白溶解系统、凝血系统及补体系统，抑制这些体系的酶活性的异常亢进，从而控制慢性胰腺炎的症状，缓解疼痛，降低淀粉酶值，临床上主要用于慢性胰腺炎发作[22]。全哲山等[23]将自制的4-羟基苯乙酸N-N-二甲氨基甲酰甲酯和4-胍基苯甲酸盐酸盐在缩合剂DCC作用下偶联合成卡莫他特，有机溶剂中成盐即得产品。
抗血小板治疗是防治脉血栓形成性疾病的重要环节，应用比较广泛的血小板抑制剂有阿司匹林、噻氯匹定和氯吡格雷。氯吡格雷是由法国Sanofi公司研制，临床实用其硫酸盐。氯吡格雷的作用机制与噻氯匹定类似，但作用强度、耐受性和安全性均高于噻氯匹定。氯吡格雷临床可用于治疗动脉粥状硬化疾病等[24]。
杨艳等报道，含苯磺酰胺结构单元的新型苯乙酸衍生物具有 PPAR激动活性[2]，值得进一步关注。
综上所述，含苯乙酸结构的化合物具有广泛的生物活性，具有很大的发展潜力。苯乙酸具有羧基、亚甲基氢和苯环，可以发生酯化、酰胺化、硝化、卤化、磺化、脱羧、氧化、还原等反应，形成许多有生物活性的化合物或有用的中间体。继续开发含有苯乙酸结构的化合物在医药、农药领域的应用，还将是未来苯乙酸衍生物药物研究的重要方向。
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