打开文本图片集
罗氏制药公司始创于1896年，总部位于瑞士巴塞尔，在制药和诊断领域是世界领先的以研发为基础、以创新为驱动的健康医疗公司之一。公司成立伊始，就因在甲状腺萃取物中发现了碘，而成功申请了第一个专利。在随后的100年间，罗氏制药公司先后推出了其第一个原研药镇痛药阿洛那(Allonal)、世界第二个苯二氮革类药物利彼镇，并有多个产品多次获得以卓越的科学性和创新性著称的盖仑奖。罗氏制药公司的每一步发展都和“创新”二字密不可分。本文拟对罗氏制药公司在华专利申请作出分析，以期帮助我国企业和科研机构了解相关专利技术信息，借鉴专利申请布局方法，进而制定切实可行的发展战略，有的放矢地进行药物研发和市场运作。
数据来源
本文数据样本来源于中国专利数据库(CNPAT)，通过申请人名称、IPC分类号(A61K、A61P、C01、C07、C08)、公开日(2011年3月31日前)进行筛选，共获得专利申请文献1689件，大致涵盖无机化学、有机化学、高分子化学、医药配制品等领域。
统计结果与分析
1 罗氏制药公司在华专利申请分布特点
(1)申请量阶段性稳定，整体大幅提升
1985年4月1日，我国专利法正式颁布实施，各国为第一时间抢占中国市场，纷纷向中国专利局(中国国家知识产权局前身)提出专利申请。罗氏制药公司于1985年4月1日向中国专利局提出了申请号为85100624、发明名称为“旋光性一致的氮杂环丁酮的制造方法”的专利申请。该年度罗氏制药公司在无机化学、有机化学、高分子化学、医药配制品领域的中国专利申请为24件，占罗氏制药公司该年度在华专利申请总量的100％，足见这类领域在罗氏制药公司的基础性地位。1986～1992年其在华专利申请量略有波动，质变发生在1993年，较1992年增加113.3％。其2008年申请量的减少和2009年的骤减都可能受到PCT申请30个月进入国家阶段会有一定延时和非PCT申请一般在18个月后公开原则的影响。
(2)PCT申请量增幅明显，PCT申请比例趋于1
1994年1月1日，《专利合作条约》(PCT)正式在中国大陆实施。1994年1月5日，申请号为94100181、发明名称为“吗啡喃的芳基醚类化合物及其制法、用途和含其的药物组合物”的专利申请进入中国国家阶段，成为罗氏制药公司进入中国国家阶段的第一件PCT申请。罗氏制药公司该年在华专利申请中，PCT申请仅占其申请总量的8％，可能是一种试探性申请。2001年其在华专利申请中PCT申请比例跃升至90.91％，2007年这一比例已攀升至97.3％。这在一定程度上证明了外国公司已经越来越将中国与其他发达国家同等对待，足见其对中国市场的重视。
(3)领域分布重点突出，凸显企业发展方向
从分类号的种类看，C07D(杂环化合物)和A61K(医用、牙科用或梳妆用配置品)的申请量优势明显，可见该公司的主要申请方向依然是化学制药领域。2010年11月下旬，罗氏制药公司宣布退出RNA干涉(RNAi)研究领域，这一举措表明，在全球金融动荡的环境下，该公司出于成本等各种因素的考虑，将研究方向更集中于其传统优势领域。
(4)专利类别分布不均，化合物专利申请比重较大
罗氏制药公司向中国申请的药物化合物专利数量占研究对象(IPC分类号A61K、A61P、C01、C07、C08下的1689篇该公司在华专利申请文献)总量的58.7％。由于我国从1993年才开始接受化合物专利申请，在此之前只能以制备方法或用途形式对化合物进行在华专利保护，因此该公司在华的药物化合物专利申请比例实质上要高于60％。
2 罗氏制药公司在重点领域的在华基础专利申请布局及结果分析
基于罗氏制药公司对化学制药领域的偏重，且考虑到化合物专利在其专利布局中的基础性作用，笔者筛选出该公司在华的1047件化合物专利相关申请(为了使分析更加全面，其中包括了该公司在华1993年前具有药理活性的马库什化合物的制备专利申请)，对其重点领域的化学制药研发成果进行介绍。
(1)其在重点领域的销售收入
罗氏制药公司2007～2010年年报显示，其在各制药领域的收入来源排名并无明显变化，只是比例略有不同。例如抗肿瘤药物的收入一直稳居榜首，占据其总销售额的一半左右。产生该结果的原因，一方面可理解为，基于患有肿瘤疾病的患者在用药方面的持续性和依赖性，罗氏制药公司将肿瘤药物研发作为重点，从而使企业获得长期收益；另一方面，考虑到肿瘤类型的多样性和药物作用靶点的不确定性，使得该公司在生物制药和化学制药领域都可以享受专利药物带来的高额利润。此外，抗病毒药物的销售收入仅次于抗肿瘤药物，排名第二位，中枢神经系统类药物的销售收入一直稳定在其销售总额的3％左右。因此本文选择以上3个领域进行研究。
(2)其抗肿瘤药物在华专利申请分析
①申请量
1985～2009年，其抗肿瘤化合物在华专利申请总量为169件。从趋势上看，申请量一直呈稳定持续增长，2005年达到高峰，为42件，但是2006年骤降为20件，与2004年持平。可见，该公司对抗肿瘤药物的研发具有一定周期性。
②申请内容分析
肿瘤疾病种类繁多，传统的抗肿瘤药物可按药物化学结构和来源分类(如烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药、激素、杂类等)，也可按照抗肿瘤作用的生化机制进行分类(如干扰核酸生物合成的药物、直接影响DNA结构与功能的药物、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物、干扰蛋白质合成与功能的药物、影响激素平衡的药物等)。传统的细胞毒类药物在杀死肿瘤细胞的同时也抑制了正常细胞的增殖，从而使机体产生诸多不良反应，在这种形势下，分子靶向药物治疗肿瘤的出现带来了肿瘤治疗领域的一次革命。罗氏制药公司在肿瘤治疗领域的研究重点也是基于各种靶向的。
1987年，罗氏制药公司向中国专利局提出了第一份关于肿瘤治疗药的专利申请(申请号为87103524，发明名称为“四氢萘衍生物”)。由于早期的肿瘤治疗并未达到分子水平，仅通过细胞或动物实验证明其抗增殖活性，因此将这一类归纳为抗增殖类。随着分子靶向治疗的发展，各种靶点渐渐走人研究者视野，如蛋白激酶。蛋白激酶主要包括酪氨酸激酶、丝氨酸／苏氨酸激酶，其中细胞周期蛋白依赖激酶(cDK)是罗氏制药公司的研发重点，相关专利申请占其以蛋白激酶为机理的在华专利申请总量的近三分之一。
细胞周期蛋白依赖激酶(cyclin-dependent kinase，CDKs)是调控细胞周期的关键酶，在这个蛋白家庭中，有CDKl～CDK9共9个成员，其中CDKl～CDK7与其相应的调节亚基即细胞周期蛋白(cyclin)组成的复合物可推动细胞跨越细胞周期各时相转换的限制
点，使细胞完成由G1→s→G2→M各期的转换过程，在对细胞分裂增殖的调控中处于核心地位。因此，作为一个新的治疗靶点，CDKs抑制剂的研究是目前抗肿瘤药物研究与开发的热点之一，尤其是对CDKs小分子抑制剂的筛选与研究是十分活跃的领域。针对CDKs ATP结合位点结构的高度保守性，采用传统方法和高通量筛选以及理想药物设计技术等获得小分子化学治疗药物是当前开发CDKs抑制剂最主要的方向。已研究或正在研究的小分子CDKs抑制剂中，嘌呤衍生物[例如W098／05335A1(美国CV Therapeutics公司)、W097／20842A1(法国科学研究中心)]和Flavopiridols~Flavopiridol和Thioflvopiridol，例如US5733920A(英国Mitotix公司)、W098／1344A1(美国百时美施贵宝公司)、W097／42949A1(美国百时美施贵宝公司)]是疗效较好的研究方向。
罗氏制药公司在华申请的与CDK相关的专利共24件，最早的一件是1999年申请的，申请号为99814524，主要涉及4链烯基(和炔基)氧吲哚结构的CDK2抑制剂；最近的一件是2007年申请的，申请号为200780033449，涉及苯并三唑衍生物类的CDK调节剂。从时间上看，其在华该类专利申请分布比较均衡；从治病机理上看，具有一定侧重点，主要涉及CDKl、CDK2和CDK4抑制剂；从结构上看，包括吲哚、吡唑并苯并二氮杂革类(主要是CDK2)、二氨基噻唑(主要是CDK4)等多种结构。可见，罗氏制药公司对CDKs家族的研究具有一定持续性和侧重点，因此有望在这一方面有所突破。
(3)其抗病毒药物在华专利申请分析
①申请量
罗氏制药公司该领域在华专利申请为50件，主要集中在2000年后，分布并无明显规律。考虑到近年来流感病毒活跃和病毒变种的影响，预计该公司会继续在此方面投入研发。
②申请类型
其该类药物在华专利申请类型非常集中，按照其治疗的疾病种类可分为抗HIV药、抗HCV药和抗HSV药。
针对HIV复制周期的不同阶段，治疗HIV感染的药物设计的靶标主要有侵入抑制剂、逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂和其他抑制剂如多聚酶抑制剂、RNaseH抑制剂等。
罗氏制药公司在侵入抑制剂、核苷反转录酶抑制剂、非核苷反转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂方面均有在华专利申请，其中非核苷反转录酶抑制剂相关申请占88％，2004～2008年间其在华申请的关于抗HIV的化合物基础专利均为非核苷反转录酶抑制剂类药物(NNRTIs)。由于NNRTIs的作用靶标是HIV-1逆转录酶(RT)的非底物结合位点，即变构位点，不同结构类型的NNRTIs在作用机制和交叉耐药性质方面可能差异很大，而且NNRTIs对耐NRTIs的变异病毒株仍有可能具有强的抑制作用。与NRTIs相比，NNRTIs往往在安全性、生物利用度等方面会有很多优势，因此化学结构和作用机制新颖独特的NNRTIs具有良好的学术和市场前景。未来预计罗氏制药公司的研发重点仍将偏重于NNRTIs。
(4)其中枢神经系统疾病治疗药物在华专利申请分析
虽然罗氏制药公司在中枢神经系统领域的重磅药物不多，但是在该领域的在华专利申请投入较大，占其在华化合物专利申请总量的1／3。
①申请量
罗氏制药公司关于中枢神经系统疾病的化学治疗药在华专利申请为339件。其对此类药物的研发力度可见一斑。
②申请类型
本文根据传统的分类方法对罗氏制药公司关于中枢神经系统疾病的化学治疗药的专利申请进行了分类。
从图11可看出，传统的以5-HT和谷氨酸为受体的药物仍然是其研发重点，尤其是在受体亚型不断被发现的情况下，看似传统的靶点实际上仍然具有很大的发展空间，例如5-HT家族，其亚型有5-HT2、5-HT6等，近年来该家族增添了许多新成员，如5-HT2A等，成为炙手可热的新靶点。
在重视传统治疗方式的同时，罗氏制药公司还在积极研究新的靶点。例如，图12中的其他类中涉及痕量胺(TAAR)相关受体的该公司在华专利申请文献有12篇，均在2007～2008年间出现。大部分关于痕量胺的中国专利申请均来自罗氏制药公司，足见该公司对该领域的敏锐性。痕量胺是人脑中存在浓度很低的一种化学物质，它包括酪胺、β-苯乙胺(p-PEA)、色胺以及章鱼胺。作为第二类内源性胺化合物，其在结构、代谢和亚细胞定位方面与典型的生物胺(例如5一羟色胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、组胺，它们作为神经递质在中枢和外周神经系统中发挥重要作用)显著重叠。因此，TAAR的失调与多种中枢神经系统疾病有关。
此外，该公司在华专利申请中，与阿尔茨海默症相关的淀粉样蛋白的治疗靶点的相关文献均匀分布在2004～2009年。阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)病因的多因素性和目前治疗药物的局限性，使AD成为主要的神经系统疾患之一。β-淀粉样蛋白(A β)的神经毒性及Aβ在神经元中的沉积对AD发生、发展起着关键作用，故针对Aβ神经毒性治疗AD成为近年来AD研究热点之一。而对抗A β神经毒性发展阿尔茨海默病治疗药物，是治疗阿尔茨海默病的主要研究方向，其着眼点主要为通过减慢或者阻止β-淀粉样蛋白沉积所致的神经元机能衰退，减少或者阻止β-淀粉样蛋白沉积及其神经毒性。
可以看出，罗氏制药公司在发现了世界上第二个苯二氮革类药物后，仍然保持了其传统优势项目，并积极拓展新的思路，为研制新的中枢神经系统疾病治疗药物铺平道路。
结论
罗氏制药公司作为制药业的百年老店，对于专利保护十分重视，并且在实施专利保护策略、应用专利技巧方面，也为其他企业提供了榜样。
从对其在华专利申请的分析结果来看，罗氏制药公司逐年加大了在华申请专利的力度，申请量连年递增，并且以PCT国际申请进入中国的申请为主。从专利申请类型上看，其在化学领域的在华专利申请主要以化合物专利申请为主，力图把握住化学药物专利的关键一环，占据化学制药领域最有利的位置。从其研究方向上看，主要集中在抗肿瘤药物、中枢神经系统药物、抗病毒药物3个领域，并且每个方面的研究均涉及各种可能的受体和靶点，特别是针对痕量胺(TAAR)的研究处于全球领先地位。
未来，随着中国经济的持续快速发展，预计罗氏制药公司仍将继续加大在华专利申请力度，保持对化学制药领域的高投人，并有望研制成功新的抗肿瘤药物和中枢神经系统疾病治疗药物。(作者王佶系国家知识产权局专利局化学发明审查部天然药物化学处审查员，刘姝晶系国家知识产权局专利局化学发明审查部天然药物化学处副处长，李跃然系国家知识产权局专利局化学发明审查部天然药物化学处审查员。说明：本文第二作者刘姝晶所作贡献与第一作者相同，但限于版面设计，被列为第二作者。)
责任编辑 王瀛
